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Ricerca sul diabete: un nuovo modello per gli studi sulla funzione delle cellule beta

Le cellule beta del pancreas sintetizzano, immagazzinano e secernono l’ormone insulina, che controlla il livello di glucosio nel sangue. La perturbazione della funzione di queste cellule è una delle principali cause del diabete di tipo 2 ad esordio nell’età adulta, una condizione che colpisce diversi milioni di persone in tutto il mondo. Ogni cellula beta contiene migliaia di organelli, noti come granuli secretori (SG), che rilasciano insulina nel flusso sanguigno quando il livello di zucchero nel sangue aumenta. Tuttavia, viene rilasciata solo una piccola frazione dei granuli in ciascuna cellula, che consiste preferibilmente di quelli che sono stati sintetizzati più di recente. I meccanismi responsabili di questo processo non sono completamente compresi. Inoltre, le nostre attuali conoscenze sulla funzione delle cellule beta si basano in gran parte su studi su  ammassi cellulari ex-vivo (isole) isolati da roditori. Per colmare il divario traslazionale tra questi sistemi modello e gli esseri umani, gli scienziati guidati da Eckhard Wolf, che detiene la cattedra di allevamento di animali molecolari e biotecnologia alla LMU, insieme a ricercatori del Paul Langerhans Institute dell’Helmholtz Zentrum München dell’Università L’ospedale Carl Gustav Carus e la Facoltà di Medicina della TU di Dresda (PLID), hanno sviluppato un modello di suino transgenico, che consente per la prima volta di riprodurre il modello di turnover dell’insulina osservato negli esseri umani quando i livelli di zucchero nel sangue rientrano nell’intervallo normale .

Il team ha iniziato inserendo quello che viene chiamato un tag SNAP nel gene del maiale per l’insulina, che ha permesso di etichettare la proteina con diversi coloranti fluorescenti per lunghi periodi di tempo. “Successivamente, abbiamo dovuto trasfettare questo vettore in cellule di maiale. Questi sono stati usati per il trasferimento nucleare delle cellule somatiche, per generare maiali che esprimessero il gene etichettato nelle loro cellule beta”, spiega la dottoressa Elisabeth Kemter, membro del gruppo di Wolf e primo autore congiunto dello studio. Gli animali con i più alti livelli di espressione del tag SNAP nelle loro cellule beta – indicati come maiali SOFIA (Study OF Insulin granule Aging) – sono stati poi caratterizzati in ulteriori esperimenti.

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“Nel complesso, l’ultrastruttura delle cellule beta dei maiali SOFIA era paragonabile a quella dei maiali che non esprimevano insulina-SNAP e gli SG dell’insulina, i mitocondri e il reticolo endoplasmatico apparivano normali senza alcun segno di stress o alterazioni strutturali”, afferma il dott. Andreas Müller , membro del team di Michele Solimena al PLID e anche coautore del rapporto. Inoltre, sia l’omeostasi del glucosio che la secrezione di insulina sono normali nei suini SOFIA.

I ricercatori sono stati in grado di dimostrare che l’ aggiunta sequenziale in vivo di due ligandi SNAP-tag che emettono fluorescenza a diverse lunghezze d’onda ha permesso loro di distinguere diversi pool di granuli secretori di insulina nelle cellule beta dei maiali SOFIA l’uno dall’altro, sulla base della loro colore. Ciò a sua volta ha permesso loro di seguire i tassi di rotazione dei granuli secretori in condizioni essenzialmente naturali. È emerso che i tempi di turnover sia dei granuli secretori recentemente sintetizzati che di quelli più vecchi erano significativamente più brevi in vivo rispetto a quelli ottenuti per le isole pancreatiche di roditori coltivate in vitro .

Gli autori dello studio sono convinti che la riuscita generazione e caratterizzazione del nuovo modello sperimentale rappresenti un passo importante sulla strada per superare i limiti che attualmente ostacolano la ricerca sulle cellule beta. I suini SOFIA possono ora essere incrociati con altri ceppi di suini che fungono da sistemi modello per lo studio del diabete mellito, al fine di determinare i tassi di sintesi e il turnover dei granuli secretori di insulina in condizioni patologiche.

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