EASD2021

#EASD2021 Il ruolo delle cellule beta nella patogenesi del diabete di tipo 1

Un gruppo di scienziati ha scoperto che una classe di inibitori del segnale di citochine a piccole molecole può essere promettente nella prevenzione del diabete di tipo 1 (T1D). Il gruppo è stato guidato dalla professoressa di pediatria della Indiana University School of Medicine Carmella Evans-Molina, MD, PhD, che presenterà i dati degli studi preclinici all’incontro annuale dell’EASD mercoledì 20 settembre 2021. In collaborazione con Decio Eizirik, MD, PhD , Professore all’Université Libre de Bruxelle, il gruppo ha testato un nuovo inibitore di TYK2, BMS-986202, in isole umane trattate con IFN? e due modelli murini di T1D. Questi studi sono stati supportati da una sovvenzione di JDRF e hanno un potenziale traslazionale per le persone con ea rischio di T1D.
Il T1D deriva da una complessa interazione che si verifica tra le cellule immunitarie, che invadono le isole e rilasciano una varietà di chemochine e citochine e segnali immunogenici presunti prodotti da cellule beta danneggiate o morenti. Una famiglia critica di citochine implicate nella patogenesi precoce del T1D sono gli interferoni di tipo 1, incluso l’interferone-? (IFN?). Gli studi hanno dimostrato una firma trascrizionale inducibile da IFN di tipo I in campioni di sangue di bambini con alto rischio genetico di T1D, anche prima dello sviluppo di autoanticorpi associati al T1D, e firme trascrizionali simili sono state osservate nelle isole pancreatiche di individui con T1D di recente insorgenza . Gli effetti dell’IFN? sono mediati dal suo recettore (IFNAR1) e dalle proteine ??tirosin chinasi JAK1 e TYK2 in interazione con gli attivatori delle proteine ??di trascrizione (STAT1 e STAT2). È stato dimostrato che l’IFN? induce stress del reticolo endoplasmatico, produzione di chemochine e massiccia sovraespressione di HLA di classe I nelle cellule beta umane – tre caratteristiche istologiche delle isole nel T1D umano. Recentemente, gli inibitori di JAK1 hanno mostrato risultati promettenti in modelli murini e in vitro di T1D e sono in fase di sperimentazione in uno studio clinico su adolescenti e adulti con recente insorgenza di T1D. In particolare, le varianti genetiche oi polimorfismi che riducono l’attività di TYK2 sono protettivi contro il T1D e gli inibitori di TYK2 vengono testati in altre condizioni autoimmuni come la psoriasi. Tuttavia, fino ad ora non è stato testato se l’inibizione di TYK2 abbia efficacia nei modelli di T1D.
Nel simposio congiunto EASD/JDRF del 2021 intitolato “(dis)funzione delle cellule beta nel diabete di tipo 1”, il dott. Evans-Molina presenterà i risultati degli studi preclinici che valutano gli inibitori TYK2.
I principali risultati dello studio includono:
L’inibizione di TYK2 nelle cellule beta umane trattate con IFN? previene l’induzione di mRNA che codificano i segnali di stress del reticolo endoplasmatico, le chemochine pro-infiammatorie e la presentazione dell’antigene.
La somministrazione di un inibitore TYK2 può ritardare l’insorgenza del diabete nei modelli murini NOD e RIP-LCMV-GP di T1D.
Il trattamento con inibitori di TYK2 ha ridotto l’espressione in vivo dei geni di risposta IFN? inclusi STAT1, MX1 e CXCL10 sia nei topi NOD che RIP-LCMV-GP.
L’analisi delle cellule immunitarie del linfonodo pancreatico (PLN) da topi trattati con farmaco indica una riduzione delle cellule T CD8+ citotossiche e un aumento delle cellule Treg soppressive nei topi trattati con inibitori di TYK2.
I coautori dello studio sono Farooq Syed, PhD; Olivia Ballew, PhD; Kara Orr, BS; Chih-Chun Lee, PhD; Jyoti Rana, PhD, Robert Bone, PhD; Donalyn Scheuner, PhD; Decio L. Eizirik, MD, PhD; e Carmella Evans-Molina, MD, PhD.
Lo studio include contributi della IU School of Medicine Herman B Wells Center for Pediatric Research e del Center for Diabetes and Metabolic Diseases; Istituto di ricerca sulle bioscienze dell’Indiana; e Université Libre de Bruxelles (ULB) Centro per la ricerca sul diabete

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Categorie:EASD2021

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