EASD2021

#EASD Dalle cellule staminali alle cellule beta

Cellula beta: Si tratta di tessuto pancreatico derivato da cellule staminali con insulina rappresentata in rosso e glucagone in verde.
CREDITO
UC San Diego Scienze della salute

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Il diabete mellito è un disordine metabolico cronico derivante dalla progressiva perdita o disfunzione delle cellule beta produttrici di insulina che risiedono nelle isole di Langerhans nel pancreas. Per i pazienti diabetici che hanno perso le cellule beta, il trapianto di pancreas o di isole offre una potenziale cura, ma la disponibilità di organi da donatori è scarsa.
In questa presentazione, il Prof. Heiko Lickert si concentrerà su come le cellule staminali pluripotenti umane (hPSC) possono essere differenziate in modo efficiente in cellule beta produttrici di insulina per risolvere il problema della carenza di organi. Attualmente è ancora difficile generare cellule beta mature funzionali che rispondono al glucosio e secernono insulina dalle hPSC. Gli attuali protocolli di differenziazione per trasformare hPSC in cellule beta richiedono una procedura in più fasi per diverse settimane che cerca di rispecchiare lo sviluppo del pancreas e delle isole (Siehler et al., 2021; Nat Rev Drug Discovery). Ad ogni fase della differenziazione – dall’hPSC all’endoderma, ai progenitori pancreatici, ai progenitori endocrini e infine alle cellule beta – le cellule possono deviare dal percorso di differenziazione previsto, il che porta a miscele eterogenee di cellule e alla generazione inefficiente di cellule beta che producono insulina.
Durante lo sviluppo embrionale del topo i progenitori del fegato e del pancreas sono già specificati nell’endoderma, ma non sono noti marcatori che consentano di identificare e isolare queste sottopopolazioni endodermiche specificate. “Abbiamo scoperto che i progenitori pancreatici ed epatici possono essere isolati utilizzando i marcatori di superficie glicoproteina CD177/NB1 e il ligando costimolatorio inducibile delle cellule T CD275/ICOSL, rispettivamente, da endoderma apparentemente omogeneo derivato da hPSC”, spiega il prof. Lickert (Mahaddalkar, Scheibner et al., 2020; Nature Biotech). Le sottopopolazioni endodermiche contrassegnate da CD177 e CD275 mostrano l’attivazione inversa della segnalazione WNT canonica e non canonica. L’endoderma CD177+ esprime e sintetizza l’antagonista secreto WNT, NODAL e BMP CERBERUS1 ed è specificato verso il destino pancreatico. L’endoderma CD275+ riceve la segnalazione Wnt canonica ed è specificato verso il destino del fegato. L’endoderma CD177+ si differenzia in modo più omogeneo in progenitori pancreatici e in cellule beta simil-glucosio più funzionalmente mature e sensibili al glucosio in vitro rispetto alle cellule provenienti da colture di differenziazione non classificate.
Il prof. Heiko Lickert conclude: “L’identificazione di nuovi marcatori di superficie per isolare specifici progenitori dell’endoderma dovrebbe accelerare lo scale-up nella produzione di cellule clinicamente rilevanti per la modellazione della malattia, i test sui farmaci e la terapia sostitutiva cellulare”.

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Categorie:EASD2021

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