Terapie

Un cugino del Viagra riduce l’obesità stimolando le cellule a bruciare i grassi

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Dopo essere stati sottoposti a diete ad alto contenuto di grassi, i topi sono stati selezionati per assumere il farmaco orale che inibisce la PDE9 o un placebo. L’inibitore della PDE9 ha ridotto il grasso corporeo totale e del fegato nei topi senza alterare la dieta o l’attività fisica. Tuttavia, i topi che assumevano il placebo hanno continuato a guadagnare grasso corporeo e epatico durante lo studio farmacologico di 6-8 settimane. Credito: David Kass

I ricercatori della Johns Hopkins Medicine hanno scoperto che un farmaco sviluppato per la prima volta per trattare il morbo di Alzheimer, la schizofrenia e l’anemia falciforme riduce l’obesità e il fegato grasso nei topi e migliora la funzione cardiaca, senza cambiamenti nell’assunzione di cibo o nell’attività quotidiana.

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Questi risultati, pubblicati sul Journal of Clinical Investigation , rivelano che un inibitore chimico dell’enzima PDE9 stimola le cellule a bruciare più grasso. Questo si è verificato in topi maschi e nelle femmine topi i cui ormoni sessuali sono stati ridotti togliendo loro ovaie, in tal modo imitando la menopausa. Le donne in postmenopausa sono ben note per essere a maggior rischio di obesità intorno alla vita, nonché a rischio di malattie cardiovascolari e metaboliche.

L’inibizione della PDE9 non ha causato questi cambiamenti nei topi femmina che avevano le loro ovaie, quindi lo stato dell’ormone sessuale femminile era importante nello studio.

“Attualmente, non esiste una pillola che si sia dimostrata efficace per il trattamento dell’obesità grave, ma tale obesità è un problema di salute globale che aumenta il rischio di molte altre malattie”, afferma il ricercatore senior David Kass, MD, Abraham e Virginia Weiss Professor di Cardiologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine. “Ciò che rende le nostre scoperte entusiasmanti è che abbiamo trovato un farmaco orale che attiva la combustione dei grassi nei topi per ridurre l’obesità e l’accumulo di grasso in organi come il fegato e il cuore che contribuiscono alla malattia; questo è nuovo”.

Questo studio segue lavoro riportato dallo stesso laboratorio nel 2015, che prima ha mostrato l’enzima PDE9 è presente nel cuore e contribuisce a malattie cardiache innescata da alta pressione sanguigna . Il blocco della PDE9 aumenta la quantità di una piccola molecola nota come GMP ciclico, che a sua volta controlla molti aspetti della funzione cellulare in tutto il corpo. La PDE9 è il cugino enzimatico di un’altra proteina chiamata PDE5, che controlla anche la GMP ciclica ed è bloccata da farmaci come il Viagra. Gli inibitori della PDE9 sono sperimentali, quindi non esiste ancora il nome del farmaco.

Sulla base di questi risultati, i ricercatori sospettavano che l’inibizione della PDE9 potesse migliorare la sindrome cardiometabolica (CMS), una costellazione di condizioni comuni tra cui l’ipertensione; glicemia alta, colesterolo e trigliceridi; e grasso corporeo in eccesso, in particolare intorno alla vita. La CMS è considerata una pandemia dagli esperti medici e un importante fattore di rischio per malattie cardiache, ictus, diabete di tipo 2, tumori e COVID-19.

Sebbene gli inibitori della PDE9 rimangano sperimentali, sono stati sviluppati da diverse aziende farmaceutiche e testati sull’uomo per malattie come l’Alzheimer e le cellule falciformi. L’attuale studio sui topi ha utilizzato un inibitore della PDE9 prodotto da Pfizer Inc. (PF-04447943) che è stato inizialmente testato per il morbo di Alzheimer, ma alla fine abbandonato per questo uso. Tra i due studi clinici riportati, oltre 100 soggetti hanno ricevuto questo farmaco ed è risultato essere ben tollerato senza gravi effetti collaterali. Un diverso inibitore della PDE9 è ora in fase di test per l’insufficienza cardiaca umana.

Per testare gli effetti di un inibitore della PDE9 sull’obesità e sulla sindrome cardiometabolica, i ricercatori hanno sottoposto i topi a una dieta ricca di grassi che ha portato a raddoppiare il loro peso corporeo, livelli elevati di lipidi nel sangue e diabete dopo quattro mesi. A un gruppo di topi femmine sono state rimosse chirurgicamente le ovaie e alla maggior parte dei topi è stato applicato anche uno stress da pressione al cuore per imitare meglio la sindrome cardiometabolica. I topi sono stati quindi assegnati a ricevere l’inibitore della PDE9 o un placebo per via orale nelle successive sei-otto settimane.

Nei topi femmine senza le loro ovaie (un modello di postmenopausa), la differenza nella variazione di peso percentuale media tra il gruppo farmaco e il gruppo placebo era del -27,5% e nei maschi era del -19,5%. La massa corporea magra non è stata alterata in nessuno dei due gruppi, né il consumo di cibo quotidiano o l’attività fisica. L’inibitore della PDE9 ha abbassato il colesterolo e i trigliceridi nel sangue e ha ridotto il grasso nel fegato ai livelli riscontrati nei topi nutriti con una dieta normale. Anche il cuore è migliorato con l’inibizione della PDE9, con la frazione di eiezione (che misura la percentuale di sangue che lascia il cuore ogni volta che si contrae) relativamente più alta del 7%-15% e la massa cardiaca (ipertrofia) che aumenta del 70% in meno rispetto al placebo. Un aumento della massa cardiaca è la prova di uno stress cardiaco anomalo. Tuttavia, averlo ridotto dall’inibitore indica che lo stress sul cuore è stato ridotto.

I ricercatori hanno scoperto che l’inibizione della PDE9 produce questi effetti attivando un regolatore principale del metabolismo dei grassi noto come PPARa. Stimolando il PPARa, i livelli di geni per le proteine ??che controllano l’assorbimento dei grassi nelle cellule e il loro uso come combustibile sono ampiamente aumentati. Quando il PPARa veniva bloccato nelle cellule o nell’intero animale, si perdevano anche gli effetti dell’inibizione della PDE9 sull’obesità e sulla combustione dei grassi. Hanno scoperto che gli estrogeni svolgono normalmente questo ruolo di PPARa sulla regolazione del grasso nelle femmine, ma quando i suoi livelli diminuiscono come fanno dopo la menopausa, il PPARa diventa più importante per regolare il grasso e quindi l’inibizione della PDE9 ha un effetto maggiore.

“La scoperta che il farmaco sperimentale non ha giovato ai topi femmine che avevano le loro ovaie mostra che questi ormoni sessuali, in particolare gli estrogeni, avevano già raggiunto ciò che l’inibizione della PDE9 fa per stimolare la combustione dei grassi”, osserva Sumita Mishra, il ricercatore associato che ha eseguito gran parte di il lavoro. “La menopausa riduce i livelli di ormoni sessuali e il loro controllo sul metabolismo dei grassi si sposta quindi sulla proteina regolata dalla PDE9, quindi il trattamento farmacologico è ora efficace”.

Secondo i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie, oltre il 40% delle persone che vivono negli Stati Uniti sono obese; e il 43% delle donne americane di età superiore ai 60 anni – menopausa da molto tempo – sono considerate obese.

Kass osserva che se i risultati del suo laboratorio sui topi si applicano alle persone, qualcuno che pesa 250 libbre potrebbe perdere circa 50 libbre con un inibitore orale della PDE9 senza modificare le abitudini alimentari o di esercizio.

“Non sto suggerendo di essere un pantofolaio e prendere una pillola, ma sospetto che combinati con la dieta e l’esercizio fisico, gli effetti dell’inibizione della PDE9 potrebbero essere ancora maggiori”, afferma Kass. Il prossimo passo sarebbe testare sugli esseri umani per vedere se gli inibitori della PDE9 producono effetti simili negli uomini e nelle donne in postmenopausa.

“Gli inibitori della PDE9 sono già stati studiati nell’uomo, quindi uno studio clinico sull’obesità non dovrebbe essere così lontano”, afferma Kass.


Sumita Mishra et al, Inhibition of phosphodiesterase type 9 reduces obesity and cardiometabolic syndrome in mice, Journal of Clinical Investigation (2021). DOI: 10.1172/JCI148798

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