Ricerca

Spingere le cellule per riparare le retine danneggiate

Sezione trasversale di una retina trattata con fattori di rigenerazione. Lo strato blu medio contiene cellule interneuronali e lo strato inferiore, cellule gangliari. Le cellule verdi all’interno di questi strati sono tutte derivate da cellule gliali trattate. Credito: Todd Levi / Reh Lab

In un approccio che un giorno potrebbe essere utilizzato per aiutare a riparare le retine nei pazienti che hanno perso la vista a causa di malattie come la degenerazione maculare, il glaucoma e il diabete, gli scienziati della University of Washington School of Medicine di Seattle hanno indotto le cellule non neuronali a diventare retiniche neuroni.

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“Vediamo questa ricerca come un’apertura alla possibilità di terapie geniche per le malattie in cui i neuroni retinici vengono persi”, ha affermato Tom Reh, professore di struttura biologica presso la UW School of Medicine, che ha guidato il team di ricerca.

Il documento che descrive i metodi ei risultati appare nel numero di oggi di Cell Reports . Levi Todd, ricercatore post-dottorato presso il Reh Lab, è l’autore principale dell’articolo.

Nello studio, i ricercatori hanno cercato di indurre le cellule della retina , chiamate cellule gliali, a produrre neuroni. Per molti anni, si è pensato che il compito principale delle cellule gliali nella retina e nel cervello fosse semplicemente quello di mantenere i neuroni in posizione. Il nome, glia, significa “colla” in greco. Le cellule gliali sono ora note per essere cellule altamente attive che svolgono un ruolo cruciale nel nutrimento e nel supporto dei neuroni.

In alcune specie, come pesci e tritoni, le cellule gliali possono riparare la retina e il tessuto cerebrale danneggiati differenziandosi in un’ampia varietà di neuroni. Le cellule gliali negli uccelli hanno anche una capacità limitata di riparare il tessuto neurale. Tuttavia, nei mammiferi, come ratti, topi e umani, le cellule gliali non possono più differenziarsi in altri tipi di cellule una volta maturate. Per questo motivo, il cervello umano e la retina, che è un’estensione del cervello, non possono ripararsi.

In una ricerca precedente, Reh e i suoi colleghi hanno scoperto che era possibile indurre le cellule gliali dei mammiferi a fare un passo indietro nello sviluppo e diventare un tipo di cellula più immaturo e primitivo chiamato cellula progenitrice. Le cellule in quello stato hanno la flessibilità di andare avanti lungo una serie di percorsi di sviluppo e differenziarsi in una varietà di tipi di cellule.

Per indurre questo cambiamento nelle cellule gliali dei mammiferi, Reh e i suoi colleghi hanno utilizzato proteine ??chiamate fattori di trascrizione . I fattori di trascrizione sono proteine ??che si legano al DNA e regolano l’attività dei geni. Questo, a sua volta, controlla la produzione di proteine ??che determinano la struttura e la funzione di una cellula.

Gli scienziati hanno prima identificato i fattori di trascrizione che sembravano essere importanti nell’attività di riparazione delle cellule gliali nella retina degli uccelli. Hanno quindi identificato i corrispondenti fattori di trascrizione nei topi.

In uno studio pubblicato nel 2017, Reh e i suoi collaboratori hanno dimostrato che un fattore di trascrizione chiamato Achaete-Scute Family BHLH Transcription Factor 1, o Ascl1 in breve, potrebbe indurre le cellule gliali della retina di topo a diventare cellule progenitrici. Queste cellule, a loro volta, potrebbero quindi differenziarsi in neuroni retinici.

Sebbene dimostrare che era possibile indurre le cellule gliali a generare cellule neuronali fosse una svolta, il metodo era inefficiente. L’approccio ha indotto solo il 30% circa delle cellule gliali a diventare neuroni e ha generato solo un numero limitato dei diversi tipi di neuroni retinici. questi erano principalmente un tipo di interneuroni chiamato cellula bipolare attraverso il quale le cellule retiniche comunicano tra loro.

Nel nuovo studio, tuttavia, il team ha scoperto che aggiungendo solo un altro fattore di trascrizione, chiamato fattore di trascrizione Atonal BHLH, o Atoh, è stato possibile indurre le cellule progenitrici a iniziare il percorso di sviluppo che porta alle cellule neuronali.

Come riportano nel loro nuovo articolo, utilizzando Ascl1 in combinazione con versioni di Atoh chiamate Atoh1 o Atoh7, gli scienziati hanno scoperto che era possibile non solo convertire più cellule gliali in cellule neuronali e ma anche generare una più ampia varietà di cellule retiniche. anche i tipi. Oltre agli interneuroni generati con Ascl1, l’aggiunta di Atoh1/7 ora ha permesso alla glia di rigenerare le cellule gangliari, che si perdono in una malattia dell’occhio chiamata glaucoma. Gli scienziati sono stati anche in grado di rigenerare un piccolo numero di cellule coniche sensibili alla luce che sono responsabili della visione dei colori e sono necessarie per vedere i dettagli più fini.

“Fondamentalmente, diamo alle cellule due spinte”, ha detto Reh. “Con la prima spinta le cellule gliali fanno un passo indietro per diventare come cellule progenitrici. Con la spinta successiva queste cellule simili a progenitori si muovono in avanti lungo il percorso verso le cellule neuronali”.

Ha aggiunto: “Sorprendentemente, le nuove cellule si organizzano e si connettono tra loro come dovrebbero, non così bene come le cellule originali, ma sembrano fare la cosa giusta. Inoltre, non maturano completamente in cellule adulte. . Ma speriamo che esponendoli ad altri segnali chimici maturino ulteriormente”.

I risultati suggeriscono che potrebbe essere possibile utilizzare tecniche di terapia genica per inserire le istruzioni genetiche per questi e forse altri fattori di trascrizione in una retina danneggiata e indurre la retina a ripararsi. La terapia genica è già stata approvata per il trattamento di una causa ereditaria di perdita della vista chiamata distrofia retinica associata alla mutazione RPE65.

“Lo sviluppo di terapie genetiche per le malattie della retina più comuni è ancora lontano, ma questi risultati mostrano un percorso in avanti per questo approccio al ripristino della vista”, ha detto Reh.

Hanno partecipato alla ricerca anche i borsisti post-dottorato Nik Jorstad e Marcus Hooper, Wes Jenkins, uno studente laureato nel programma UW Molecular & Cellular Biology, Connor Finkbeiner, un biologo computazionale e i ricercatori universitari Alex Haugan, Nick Radulovich, Claire Wong e Phoebe Donaldson, come Fred Rieke, professore di fisiologia e biofisica presso la UW School of Medicine, e il suo borsista post-dottorato, Qing Chen.


Ulteriori informazioni: Thomas A. Reh, stimolazione efficiente della rigenerazione retinica da Müller glia in topi adulti utilizzando combinazioni di fattori di trascrizione bHLH proneurali., Cell Reports (2021). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109857 . www.cell.com/cell-reports/full … 2211-1247(21)01324-3

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