Terapie

‘Twincretin’ batte Glargine per il diabete tipo 2 in una prova cruciale

Il tirzepatide “twincretin” ha ottenuto un’altra vittoria dello studio cardine in pieno, ha pubblicato i risultati dello studio multicentrico SURPASS-4, che ha confrontato l’agente sperimentale con l’insulina glargine per il trattamento del diabete di tipo 2. Lo studio comprendeva 1.995 pazienti randomizzati con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato e alto rischio di malattie cardiovascolari.

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I risultati positivi per la tirzepatide di SURPASS -4 , il quinto e ultimo studio di registrazione per il farmaco, così come negli altri quattro studi, preparano l’agente per una presentazione di approvazione pianificata alla Food and Drug Administration entro la fine del 2021.

SURPASS-4 differiva dagli altri quattro studi cardine non solo nel suo agente di confronto, ma anche per essere il più lungo dei cinque e l’unico che, in base alla progettazione, ha arruolato esclusivamente pazienti con malattia cardiovascolare accertata o ad alto rischio per la malattia.

I nuovi risultati “forniscono un supporto iniziale per il controllo glicemico [da tirzepatide] che si mantiene per più di 1 anno”, hanno scritto Stefano Del Prato, MD, e associati nel loro rapporto pubblicato su The Lancet.

Nonostante l’endpoint primario dello studio di variazione dell’emoglobina A1c dopo 52 settimane di trattamento, lo studio è continuato per un altro anno e ha avuto un tempo mediano di trattamento di 85 settimane, con il 7% dei pazienti arruolati che è rimasto in trattamento per il massimo follow-up del trattamento. fino a 104 settimane.

Potente controllo glicemico

L’endpoint primario ha mostrato che il trattamento con tirzepatide ha prodotto una riduzione incrementale media di A1c dello 0,99% tra 328 pazienti trattati con un dosaggio sottocutaneo settimanale di 10 mg rispetto ai 1.000 pazienti che hanno ricevuto insulina glargine (Basaglar, Lantus, Toujeo) e una media di 1,14 % di riduzione incrementale di A1c tra 338 pazienti con un dosaggio di 15 mg una volta alla settimana, ha riferito Del Prato, professore e capo della sezione di diabete presso l’Università di Pisa (Italia).

Ciò ha soddisfatto i criteri prespecificati per la non inferiorità di tirzepatide rispetto all’insulina glargine per la riduzione dell’A1c, l’obiettivo primario dello studio, e ha anche soddisfatto la definizione prespecificata di superiorità dello studio, entrambi risultati statisticamente significativi. Lo studio ha anche testato un dosaggio settimanale di tirzepatide di 5 mg che era significativamente superiore all’insulina glargine per il controllo glicemico.

“L’entità della riduzione di A1c e le proporzioni dei pazienti che raggiungono gli obiettivi glicemici sembrano essere maggiori rispetto a studi simili in cui gli agonisti del recettore GLP-1 [peptide-1 simil-glucagone] sono stati confrontati con glargine”, hanno scritto i ricercatori nel loro rapporto .

L’effetto A1c della tirzepatide osservato in tutti e cinque gli studi SURPASS “supera quello che abbiamo visto con altri farmaci [per il controllo della glicemia], con la possibile eccezione dell’insulina”, ha affermato Jan W. Eriksson, MD, PhD , professore di diabete clinico e metabolismo presso l’Università di Uppsala (Svezia).

I risultati hanno anche mostrato molti altri benefici clinicamente significativi dal trattamento con tirzepatide. Un risultato composito di riduzione di A1c a meno del 7% senza aumento di peso e senza ipoglicemia sintomatica o grave documentata clinicamente si è verificato nel 74%-88% dei pazienti nei tre bracci tirzepatide rispetto al 13% dei pazienti trattati con insulina glargine.Dopo 52 settimane di trattamento, il peso corporeo è diminuito in media dell’8%, 11% e 13% rispetto al basale nei tre bracci di trattamento con tirzepatide in modo dose-dipendente, mentre il peso è aumentato in media del 2% tra coloro che hanno ricevuto insulina glargine. Una riduzione di peso di almeno il 10% si è verificata nel 36%-66% dei pazienti trattati con tirzepatide, rispetto al 2% in trattamento con insulina glargine.

SURPASS-4 non è stato condotto come studio in cieco a causa delle differenze nella somministrazione degli agenti di confronto.

La sicurezza sembra simile agli agonisti del recettore GLP-1

Il profilo di sicurezza della tirzepatide in SURPASS-4, come in tutti gli altri quattro studi della serie SURPASS, era coerente con la sicurezza precedentemente riportata degli agenti nella classe degli agonisti del recettore GLP-1, ha affermato Del Prato. Era una scoperta attesa poiché tirzepatide combina l’attività come agonista del recettore GLP-1 con l’attività come agonista del recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) in una singola molecola.

Gli effetti avversi più comuni sono stati gastrointestinali, inclusi diarrea, nausea, diminuzione dell’appetito e vomito. La maggior parte di questi effetti è stata lieve o moderata e si è verificata più spesso durante l’aumento della dose di tirzepatide nelle prime 24 settimane di trattamento.

L’effetto agonista del recettore GIP della tirzepatide può diminuire la nausea sperimentata dai pazienti a causa dell’azione agonista del recettore GLP-1 del farmaco, ha detto Eriksson, discussant designato per gli studi SURPASS, durante una sessione del 30 settembre alla riunione annuale virtuale del Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD).

L’ipoglicemia clinicamente significativa o grave si è verificata nell’8% di tutti i pazienti trattati con tirzepatide, senza un’apparente relazione tra la dose, circa la metà della percentuale dei pazienti trattati con insulina glargine. In particolare, gli episodi di ipoglicemia tra i pazienti trattati con tirzepatide si sono raggruppati quasi interamente nel sottogruppo di pazienti che hanno assunto anche un agente sulfonilurea durante lo studio. (SURPASS-4 ha consentito ai pazienti arruolati di seguire il loro regime antidiabetico di base durante tutto lo studio, e al basale il 95% stava assumendo metformina, il 54% era su una sulfonilurea e circa un quarto era su un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio-2.)

“Consiglierei di non usare tirzepatide con insulina o con una sulfonilurea”, ha detto Eriksson. A parte questo rischio di ipoglicemia quando la tirzepatide viene utilizzata in concomitanza con alcuni altri farmaci antidiabetici, gli studi SURPASS non hanno mostrato “altri importanti segnali di sicurezza”, ha aggiunto Eriksson.

Sicurezza cardiovascolare

Tutti i pazienti arruolati avevano una malattia coronarica, cerebrovascolare o arteriosa periferica nota o erano ad alto rischio di avere una o più di queste condizioni perché avevano almeno 50 anni con una storia di malattia renale cronica con filtrazione glomerulare depressa o insufficienza cardiaca .

Durante il follow-up completo, il tasso composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ospedalizzazione per angina instabile era numericamente inferiore nei pazienti che avevano ricevuto tirzepatide, 5%, rispetto a quelli trattati con insulina glargine, 6%, un rischio relativo del 26%. riduzione che non ha raggiunto la significatività. Il tasso di mortalità totale è stato del 3% nel gruppo tirzepatide e del 4% in quelli trattati con glargine, una riduzione del rischio relativo del 30% non significativa.

Gli esiti delle malattie cardiovascolari “suggeriscono che la tirzepatide è sicura dal punto di vista cardiovascolare”, ha affermato Del Prato quando ha presentato i risultati di SURPASS-4 durante la riunione annuale virtuale dell’EASD. Tuttavia, è ora in corso uno studio sugli esiti cardiovascolari molto più ampio di tirzepatide, SURPASS -CVOT , con oltre 12.000 pazienti randomizzati e che utilizza un agonista del recettore GLP-1 come comparatore, con un rapporto sui risultati previsto nel 2025.

Nel complesso, i risultati di tutti e cinque gli studi SURPASS su tirzepatide hanno dimostrato che il farmaco è “efficace e sicuro nelle persone con diabete di tipo 2, fornendo un rigoroso controllo glicemico e ulteriori benefici metabolici tra cui la riduzione del peso e un miglioramento di altri marcatori cardiometabolici”, ha affermato Melanie J. Davies, MD , professore di medicina del diabete presso l’Università di Leicester, Inghilterra.

In attesa di quando la tirzepatide sarà disponibile per l’uso di routine, Eriksson l’ha posizionata a breve termine come parte di un regime doppio o triplo, in particolare per i pazienti con diabete di tipo 2 che sono obesi o hanno iperglicemia incontrollata, insufficienza renale, alto rischio di malattie cardiovascolari, o ad alto rischio di ipoglicemia clinicamente significativa o grave. Un ruolo per la tirzepatide come agente di prima linea è attualmente “più speculativo”, ha aggiunto, con più dati necessari sugli esiti cardiovascolari, sulla sicurezza a lungo termine e sull’efficacia dei costi.

L’attuale base di prove per la tirzepatide mostra “un’efficacia molto promettente” per la perdita di peso e la riduzione del glucosio con “sicurezza e tollerabilità rassicuranti” ed è “un’aggiunta molto importante alle opzioni attuali”, sebbene la sicurezza a lungo termine del trattamento cronico con tirzepatide rimanga non dimostrata , Egli ha detto.

Eriksson ha definito il controllo glicemico del farmaco “forte e duraturo” sulla base dell’intero programma SURPASS, con un “importante” effetto di perdita di peso. Ha anche suggerito che mentre il profilo degli effetti avversi della tirzepatide appare simile agli agonisti del recettore GLP-1, l’incidenza di eventi avversi gastrointestinali può essere inferiore con la tirzepatide.

SURPASS-4 e gli altri studi SURPASS sono stati finanziati da Lilly, la società che sviluppa la tirzepatide. Del Prato ha legami con Lilly, Applied Therapeutics, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Merck Sharpe e Dohme, Novartis, Novo Nordisk e Sanofi. Davies ha legami con Lilly, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk, Sanofi-Aventis, Servier, Gilead Sciences, Napp Pharmaceuticals, Mitsubishi Tanabe e Takeda. Eriksson ha legami con AstraZeneca, Ilya Pharma, Merck Sharp & Dohme e Novo Nordisk.

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