This content has been archived. It may no longer be relevant

I risultati condotti da esperti a Seattle, San Francisco e Cincinnati suggeriscono che alcuni casi gravi di insufficienza cardiaca hanno cause alla radice sorprendentemente simili a malattie neurodegenerative come l’Alzheimer, l’Huntington e la SLA.
CINCINNATI , 3 novembre 2021 /PRNewswire/ — Uno dei motivi principali per cui bambini e adulti hanno bisogno di trapianti di cuore è una condizione chiamata cardiomiopatia dilatativa (DCM) .
Nel tempo, a volte abbastanza rapidamente, il tessuto muscolare spesso e forte del cuore diventa sottile e debole, facendo gonfiare il ventricolo sinistro come un palloncino. Ciò rende il cuore meno capace di spremere in modo efficiente, il che può portare a coaguli di sangue, battiti cardiaci irregolari e talvolta morte improvvisa quando il cuore malfunzionante smette semplicemente di battere. Le origini della cardiomiopatia sono diverse, comprese le infezioni virali, le malattie autoimmuni, l’esposizione a farmaci tossici e decine di mutazioni genetiche.
Ora, un team multidisciplinare di clinici e ricercatori ha decifrato la funzione di una specifica mutazione genetica che causa la cardiomiopatia. Le loro scoperte, pubblicate il 3 novembre 2021 su Nature Communications , sono state rese possibili dalla crescita di tessuto cardiaco umano modificato geneticamente da cellule staminali pluripotenti indotte e dalla misurazione dell’attività, della posizione e del legame di questa proteina mutante.
Il team è stato guidato dagli autori corrispondenti Charles Murry , MD, PhD , un esperto di medicina rigenerativa presso l’ Università di Washington ; Bruce Conklin , MD , un esperto di ingegneria genetica con i Gladstone Institutes in California , e Nathan Salomonis , PhD , un esperto di genomica computazionale al Cincinnati Children’s.
“Speriamo che questo studio porti a intuizioni più ampie che potrebbero portare a migliori terapie per l’insufficienza cardiaca”, afferma Conklin.
Esperimenti all’avanguardia espongono più meccanismi interni del cuore
Negli ultimi decenni, la comunità di ricerca ha fatto molte scoperte che hanno portato a farmaci e dispositivi medici migliorati che possono prolungare notevolmente la vita rallentando la progressione dell’insufficienza cardiaca. Tuttavia, mancano ancora cure comprovate.
Questo studio rivela un nuovo meccanismo di inizio della cardiomiopatia da parte della proteina 20 del motivo legante l’RNA (RBM20). Questa proteina aiuta a controllare lo splicing dell’RNA nel cuore, il processo mediante il quale gli RNA vengono affettati e tagliati a dadini per dare origine a proteine ??diverse in tessuti diversi. Normalmente, RBM20 unisce gli RNA per produrre proteine ??che consentono al cuore di adattarsi allo stress e di contrarsi regolarmente per tutta la vita di una persona. Ma una classe di mutazioni in RBM20 provoca grave cardiomiopatia in età adulta.
“Noi e altri avevamo già studiato la funzione di RBM20 durante lo sviluppo del cuore, ma non avevamo idea del motivo per cui smette di funzionare nella malattia. Avevamo bisogno di intensificare il nostro gioco se la nostra ricerca doveva avere un impatto clinico”, afferma Alessandro Bertero , PhD, che ha contribuito al lavoro mentre era all’Università di Washington e ora dirige un Laboratorio Armenise-Harvard presso l’Università di Torino in Italia .
La scoperta del ruolo di questa proteina è stata particolarmente complessa perché l’eliminazione di questo gene nei modelli animali non imita gli effetti dannosi osservati nelle persone. Invece, il lavoro ha richiesto la modifica del genoma di cellule sane e l’ingegneria del tessuto cardiaco umano da queste cellule in un piatto da laboratorio. Solo producendo un tessuto cardiaco simile a quello riscontrato nell’uomo gli autori hanno potuto comprendere in maniera controllata i difetti contrattili ei meccanismi molecolari alla base della funzione di questo gene.
“Questo era esattamente ciò che intendevamo quando abbiamo avviato questo progetto mediante l’editing del genoma di cellule staminali pluripotenti indotte”, afferma il co-autore Yuichiro Miyaoka , PhD, del Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science.
In primo luogo, il team ha osservato che il tessuto muscolare ingegnerizzato che trasportava la forma mutante di RBM20 non funzionava come il tessuto ingegnerizzato con il normale RBM20 o mancava completamente della proteina. Le fibre muscolari mutate si sono contratte con una forza e una velocità di salita significativamente inferiori, proprio come un cuore affetto da cardiomiopatia.
Quindi, a livello di singola cellula, il team ha rilevato un altro importante indizio. Normalmente, RBM20 si trova esclusivamente all’interno del nucleo cellulare. Tuttavia, la forma mutata si localizza quasi interamente fuori dal nucleo, nel citoplasma della cellula.
Questo, di per sé, non significava molto, finché la cellula non fu esposta a un forte stress. Quando ciò si è verificato, la proteina mutante è stata rilevata all’interno di minuscoli “granuli di stress” fatti di proteine ??e RNA che le cellule producono rapidamente come reazione allo stress. Al contrario, RBM20 nelle cellule sane è rimasto all’interno del nucleo e distinto dai granuli di stress. Ciò suggerisce che ci sono ulteriori meccanismi cellulari, insieme a cambiamenti nell’attività di giunzione, che portano alla cardiomiopatia RBM20.
“Quando il panorama del legame all’RNA del mutante RBM20 è stato rivelato da una tecnologia chiamata CLIP potenziata, ha imitato il legame di altri fattori di splicing che sono stati implicati nelle malattie neurodegenerative. Questi fattori, quando mutati, cambiano anche la loro attività dallo splicing dell’RNA all’aggregazione dell’RNA. al di fuori del nucleo”, afferma il coautore Gene Yeo , PhD, MBA, membro del Dipartimento di Medicina Cellulare e Molecolare dell’Università della California a San Diego .
“Nel tempo, tali aggregati hanno un effetto devastante su altre funzioni cellulari, portando infine all’indebolimento dei tessuti del muscolo cardiaco durante la cardiomiopatia”, afferma Salomonis.
“È interessante notare i paralleli tra le nostre osservazioni con RBM20 e le recenti scoperte sulla neurodegenerazione”, afferma il documento. “In effetti, lavori recenti hanno ipotizzato che l’RBM20 citoplasmatico possa essere simile ai granuli RNP citoplasmatici associati alla neurodegenerazione ( Schneider et al., 2020 ), come la TAU per la malattia di Alzheimer, l’huntingtina per la malattia di Huntington e la FUS per la malattia amiotrofica laterale. sclerosi (SLA).”
Prossimi passi
I coautori di questo studio includevano anche scienziati del Dipartimento di Ingegneria Elettrica e Informatica dell’Università di Cincinnati , Sana Biotechnology e l’ Università della California a San Francisco .
I coautori affermano che il modello di tessuto cardiaco 3D che hanno sviluppato ha il potenziale per essere utilizzato per testare nuovi farmaci per bloccare la formazione di granuli citoplasmatici come possibile trattamento per la cardiomiopatia, anche quelli senza mutazioni RBM20.
“RBM20 è stata una proteina frustrante da studiare, poiché i modelli animali non ricapitolano completamente la patologia della malattia umana”, afferma l’autore principale Aidan Fenix , PhD. “È entusiasmante ora avere un modello cellulare umano in vitro della cardiomiopatia RBM20 che mostra la principale caratteristica clinica della cardiomiopatia dilatativa: una forza contrattile ridotta. Speriamo che questi modelli accelerino la scoperta di terapie per il trattamento della cardiomiopatia dilatativa RBM20″.
A proposito di questo studio
Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni del National Heart, Lung, and Blood Institute (U01 HL099997, P01 HL089707, R01 HL130533, F32 HL156361-01, HL149734, R01 HL128362, R01 HL128368, R01 HL141570, R01 HL146868); l’Istituto Nazionale di Diabete e Digestivo e Rene (U54DK107979-05S1); la National Science Foundation (NSF CMMI-1661730); una sovvenzione JSPS per giovani scienziati e sovvenzioni da NOVARTIS, dalla Mochida Memorial Foundation, dalla SENSHIN Medical Research Foundation, dalla Naito Foundation, dalla Uehara Memorial Foundation, da una Gladstone-CIRM Fellowship e dalla A*STAR International Fellowship.
FONTE Centro medico dell’ospedale pediatrico di Cincinnati