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Dal GPL al GLP-1 il passo è lungo ma promette bene

Pioniere della ricerca sugli ormoni intestinali che ha portato a terapie per il diabete di tipo 2, l’obesità e la sindrome dell’intestino corto, Daniel Drucker sta studiando se gli stessi ormoni possono aiutare a curare qualsiasi cosa, dalle malattie cardiache all’Alzheimer. Credito: Johnny Guatto

Il ricercatore scommette che l’ormone intestinale GLP-1 può essere usato per curare molto più del diabete

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Daniel Drucker sta svelando un mistero medico.

Drucker, professore nel dipartimento di medicina presso la Temerty Faculty of Medicine dell’Università di Toronto e scienziato senior presso il Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute presso il Sinai Health, ha aperto la strada alla ricerca sugli ormoni intestinali che ha portato a terapie che cambiano la vita per le persone con diabete di tipo 2, obesità e sindrome dell’intestino corto.

Ora, il laboratorio di Drucker sta studiando come funzionano questi stessi ormoni nel contesto di altre condizioni in tutto il corpo, il che potrebbe portare a trattamenti per una varietà ancora più ampia di malattie.

Drucker, membro della Canadian Medical Hall of Fame e vincitore del Canada Gairdner International Award, è noto soprattutto per i suoi contributi alla scoperta di peptidi simili al glucagone (GLP-1 e GLP-2), ormoni intestinali che aiutano controllare l’insulina e bilanciare i livelli di zucchero nel sangue e per lo sviluppo di terapie correlate per il diabete, l’obesità e l’insufficienza intestinale.

Tuttavia, oltre al metabolismo convenzionale, i farmaci a base di GLP-1 possono anche ridurre la formazione di placche nelle arterie o l’aterosclerosi e controllare l’infiammazione in diversi organi. La placca e l’infiammazione sono legate all’infarto , ictus e altre malattie cardiovascolari, alcune delle principali cause di morte nelle persone con diabete di tipo 2 e obesità.

I farmaci si dimostrano promettenti anche per il trattamento delle malattie del fegato e del morbo di Alzheimer.

In uno studio recentemente pubblicato su JCI Insight , il team di ricerca di Drucker ha studiato il ruolo svolto da specifici recettori GLP-1 per rendere i farmaci GLP-1 efficaci contro le malattie cardiovascolari ed epatiche nell’aorta e nel fegato dei topi.

Nella prima metà dello studio, il team di Drucker ha visto che il farmaco GLP-1 riduceva la placca nelle arterie, ma la presenza o la mancanza del recettore GLP-1 nei vasi sanguigni e nelle cellule immunitarie nell’aorta non avevano alcun ruolo.

“Abbiamo escluso l’importanza dei recettori in questi tipi di cellule, ma non abbiamo ancora compreso appieno come il GLP-1 riduca l’aterosclerosi”, afferma Drucker.

Questo risultato negativo era prezioso, ma la seconda storia raccontata dal giornale era più nuova.

I topi hanno sviluppato malattia del fegato grasso, fibrosi epatica e infiammazione del fegato attraverso la stessa dieta ricca di grassi che ha innescato lo sviluppo della placca nelle loro arterie. I ricercatori hanno visto che i topi con recettori GLP-1 in cellule specifiche del loro fegato rispondevano bene ai farmaci GLP-1, mentre i topi “knockout” senza il recettore GLP-1 in queste cellule non lo facevano, nonostante entrambi i gruppi perdessero peso. un effetto del farmaco GLP-1 .

Questo risultato suggerisce che anche se la perdita di peso è stata convenzionalmente importante per l’azione del GLP-1 per ridurre il grasso e l’infiammazione nel fegato, potrebbe non essere l’intera storia. Infatti il ??GLP-1 può ridurre l’infiammazione del fegato attraverso meccanismi indipendenti dalla perdita di peso.

“Questo documento è il primo a dimostrare che anche se la perdita di peso è la stessa in entrambi i gruppi di animali che abbiamo studiato, gli animali a cui mancava il recettore GLP-1 nelle cellule immunitarie del fegato non avevano lo stesso beneficio terapeutico, “Drucker dice. “È davvero il primo documento a dimostrare che c’è un altro elemento nella storia di come funziona il GLP-1 nel fegato”.

I farmaci GLP-1 sono già in fase tre di studi per il trattamento di malattie del fegato come la steatoepatite non alcolica, una forma più aggressiva di malattia del fegato grasso. Quindi, non è stato sorprendente per i ricercatori vedere che i topi trattati con farmaci GLP-1 hanno visto una riduzione dell’infiammazione del fegato.

Ma Drucker ha affermato che è stato emozionante identificare i recettori GLP-1 in specifiche cellule immunitarie nel fegato, che potrebbero essere necessarie per ottenere tutti gli effetti terapeutici dei farmaci GLP-1 per trattare il fegato grasso e l’infiammazione del fegato. Questa scoperta potrebbe portare a opzioni di trattamento più mirate ed efficaci.

Nel complesso, lo studio è un altro pezzo del puzzle di come funziona il GLP-1 in diverse aree del corpo. Ma i ricercatori hanno ancora bisogno di una migliore comprensione di come i farmaci GLP-1 producono i loro molteplici benefici terapeutici nel trattamento delle malattie.

“Se riuscissi a capire come il GLP-1 riduce gli infarti e gli ictus, e sapessi dove sta accadendo quella magia, forse potremmo realizzare terapie GLP-1 ancora migliori e più mirate per produrre medicinali più efficaci”, afferma Drucker.

Drucker attribuisce al suo background di scienziato clinico il merito di aver portato nella sua ricerca la prospettiva dei pazienti e le loro esigenze mediche non soddisfatte. Sebbene non sia stato direttamente coinvolto nella cura dei pazienti per 12 anni, chiama la sua formazione come medico e scienziato clinico la “salsa segreta” della sua ricerca.

“Ciò che gli scienziati clinici sono veramente bravi a fare è porre le domande importanti che sono direttamente rilevanti per le malattie umane”, dice. “Ho sempre cercato di porre domande che non siano solo interessanti per il bene della scienza di base, che è importante di per sé, ma anche domande che potrebbero informare il funzionamento clinico della fisiopatologia della malattia e dei farmaci”.

Dice che ciò che rende la storia del GLP-1 così eccitante è che i medici sono in grado di curare il diabete e l’obesità abbassando convenzionalmente la glicemia o il peso corporeo, ma anche attaccando il rischio cardiovascolare, la principale causa di morte di questi pazienti.

“Fino a poco tempo fa, non c’erano terapie che andassero oltre l’abbassamento della glicemia o la riduzione del peso corporeo per mostrare effettivamente che c’è una riduzione della morte”, afferma Drucker. “Le terapie GLP-1 stanno cambiando la storia naturale di queste malattie”.

Il miglioramento degli esiti della malattia potrebbe presto estendersi ad altre condizioni. Dati emergenti suggeriscono che i farmaci GLP-1 hanno un effetto antinfiammatorio per trattare un’ampia varietà di malattie, e la prossima frontiera potrebbe essere il morbo di Alzheimer, ora che i farmaci GLP-1 mirati alla condizione sono recentemente entrati nella fase tre degli studi.

Drucker afferma che se i farmaci GLP-1 funzionassero per curare l’Alzheimer, rifletterebbero probabilmente una combinazione di neuroprotezione, miglioramento del metabolismo cerebrale e riduzione dell’infiammazione associata alla condizione, che potrebbe anche migliorare la cognizione e rallentare il decorso della malattia .

“Che sia nel pancreas, nei vasi sanguigni, nel fegato o nel cervello, l’aumento dell’infiammazione è una componente trainante della patologia di tutti i tipi di malattie diverse”, afferma. “Credo che uno dei motivi per cui il GLP-1 è il coltellino svizzero del metabolismo – che può fare così tante cose diverse in così tanti organi diversi – è la sua capacità di ridurre l’infiammazione”.

Come esattamente ciò accada, tuttavia, è ancora avvolto nel mistero, afferma Drucker.

“C’è un’enorme quantità di incertezza su come il GLP-1 controlli l’infiammazione in diversi organi del corpo, e questo è un obiettivo importante per il nostro laboratorio in questo momento”.


Brent McLean et al, Importanza differenziale dei GLP-1R delle cellule endoteliali ed ematopoietiche per le azioni cardiometaboliche rispetto a quelle epatiche di semaglutide, JCI Insight (2021). DOI: 10.1172/jci.insight.153732

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