Microinfusore/CGM/Pancreas artificiale

Un pancreas artificiale intelligente potrebbe sconfiggere il diabete?

In un certo senso, questa è una storia di famiglia. Peter Kovatchev era un ingegnere navale che allevò suo figlio, Boris, come risolutore di problemi e che costruì modellini di navi con sua nipote, Anna. Soffriva anche di una forma di diabete in cui il pancreas non riesce a produrre abbastanza insulina. Per controllare la concentrazione di glucosio nel sangue, doveva iniettarsi l’insulina più volte al giorno, usando una siringa che teneva in una piccola scatola di metallo nel frigorifero della nostra famiglia. Ma sebbene cercasse di somministrare la giusta quantità di insulina al momento giusto, il suo controllo della glicemia era piuttosto scarso. È morto per complicazioni legate al diabete nel 2002.

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Boris ora conduce ricerche sui sostituti bioingegnerizzati per il pancreas; Anna è una scrittrice e una designer.

Una persona che richiede insulina deve camminare sul filo del rasoio. La concentrazione di glucosio nel sangue può oscillare notevolmente ed è particolarmente influenzata dai pasti e dall’esercizio. Se cade troppo in basso, la persona può svenire; se sale troppo in alto e rimane elevato per troppo tempo, la persona può entrare in coma. Per evitare ripetuti episodi di ipoglicemia, i pazienti in passato spesso alzavano la glicemia, esponendosi a complicazioni a lungo termine, come danni ai nervi, cecità e malattie cardiache. E i pazienti dovevano sempre tenere d’occhio i loro livelli di glucosio nel sangue, che misuravano molte volte al giorno pungendosi le dita alla ricerca di gocce di sangue. È stata facilmente la terapia più impegnativa che i pazienti abbiano mai dovuto somministrare a se stessi.

Non più: il pancreas artificiale è finalmente a portata di mano. Questa è una macchina che rileva qualsiasi cambiamento nella glicemia e dirige una pompa per somministrare più o meno insulina, un compito che può essere paragonato al modo in cui un termostato accoppiato a un sistema HVAC controlla la temperatura di una casa. Tutti i sistemi commerciali di pancreas artificiale sono ancora “ibridi”, il che significa che gli utenti sono tenuti a stimare i carboidrati in un pasto che stanno per consumare e quindi ad assistere il sistema con il controllo del glucosio. Tuttavia, il pancreas artificiale è un trionfo della biotecnologia.

È anche un trionfo di speranza. Ricordiamo bene una mattina alla fine di dicembre del 2005, quando esperti in tecnologia del diabete e bioingegneria si sono riuniti nell’auditorium Lister Hill presso il National Institutes of Health di Bethesda, Md. A quel punto, la tecnologia esistente ha permesso alle persone con diabete di monitorare la loro glicemia livelli e utilizzare tali letture per stimare la quantità di insulina di cui avevano bisogno. Il problema era come rimuovere l’intervento umano dall’equazione. Un illustre scienziato è salito sul podio e ha spiegato che il meccanismo di regolazione del glucosio della biologia era troppo complesso per essere replicato artificialmente. Boris Kovatchev e i suoi colleghi non erano d’accordo e dopo 14 anni di lavoro furono in grado di dimostrare che lo scienziato si sbagliava.

Era l’ennesima conferma della Prima Legge di Arthur Clarke : “Quando uno scienziato distinto ma anziano afferma che qualcosa è possibile, ha quasi certamente ragione. Quando afferma che qualcosa è impossibile, molto probabilmente ha torto”.

In un sistema endocrino sano , il livello di glucosio nel sangue a digiuno è di circa 80-100 milligrammi per decilitro di sangue. L’intero apporto di sangue di un adulto tipico contiene 4 o 5 grammi di zucchero, più o meno quanto nel pacchetto di carta che i ristoranti offrono con il caffè. Il consumo di carboidrati, sia come zucchero puro che come amido come il pane, fa aumentare i livelli di glucosio nel sangue. Un pancreas normalmente funzionante riconosce il flusso di zuccheri in arrivo e secerne insulina per consentire alle cellule del corpo di assorbirlo in modo che possa essere utilizzato come energia o immagazzinato per tale uso in seguito. Questo processo riporta il livello di glucosio alla normalità.

Tuttavia, nelle persone con diabete di tipo 1 o di tipo 2 che richiede insulina – di cui ce ne sono quasi 8,5 milioni solo negli Stati Uniti – il pancreas non produce insulina o ne produce troppo poco e il processo di controllo deve essere approssimato con mezzi artificiali.

All’inizio, questa approssimazione era molto rozza. Nel 1922, l’insulina fu isolata e somministrata per la prima volta a pazienti diabetici in Canada; per decenni dopo, la siringa è stata lo strumento principale utilizzato per gestire il diabete. Poiché i pazienti in quei giorni non avevano modo di misurare direttamente la glicemia, dovevano testare le loro urine , dove tracce di zucchero dimostravano solo che i livelli di glucosio nel sangue erano già saliti a livelli preoccupanti. Solo nel 1970 è diventato possibile eseguire il test ambulatoriale della glicemia; nel 1980 divenne disponibile in commercio. Le strisce trattate chimicamente hanno reagito con il glucosio in una goccia di sangue, cambiando colore in relazione alla concentrazione di glucosio. Alla fine sono stati ideati misuratori dotati di fotodiodi e sensori ottici per leggere le strisce in modo più preciso.

Il primo miglioramento è stato nella misurazione della glicemia; il secondo era nella somministrazione di insulina. La prima pompa per insulina doveva essere indossata come uno zaino ed era poco pratica per l’uso quotidiano, ma ha aperto la strada a tutti gli altri modelli di controllo della glicemia per via endovenosa, che hanno cominciato ad emergere negli anni ’70. Il primo “pancreas artificiale” commerciale era una macchina delle dimensioni di un frigorifero chiamata Biostator , destinata all’uso negli ospedali. Tuttavia, la sua mole e il suo metodo di infondere insulina direttamente in una vena gli hanno impedito di andare oltre gli esperimenti ospedalieri.

Il pancreas artificiale originale, chiamato Biostator, è mostrato qui in uso ospedaliero intorno al 1977. Forniva insulina e glucosio direttamente nelle vene e non poteva essere adattato all’uso domestico. William Clarke/Università della Virginia

Quel decennio ha visto anche lavorare su strumenti più avanzati per la somministrazione di insulina: pompe che potrebbero infondere continuamente insulina attraverso un ago posto sotto la pelle. La prima pompa commerciale di questo tipo, l’ AutoSyringe di Dean Kamen , è stata introdotta alla fine degli anni ’70, ma il paziente doveva ancora programmarla in base a misurazioni periodiche della glicemia eseguite con le dita.

Per tutto questo tempo, i pazienti hanno continuato a dipendere dai bastoncini delle dita. Infine, nel 1999, Medtronic ha introdotto il primo monitor glicemico continuo abbastanza portatile per l’uso ambulatoriale. Un sottile elettrodo viene inserito sotto la pelle con un ago e poi collegato al monitor, che viene indossato sul corpo .

Abbott e Dexcom presto seguita da dispositivi che presentano i dati glicemici in tempo reale. La precisione di tali misuratori è costantemente migliorata negli ultimi 20 anni ed è grazie a questi progressi che è diventato possibile un pancreas artificiale.

L’obiettivo finale è replicare l’intero lavoro del sistema di controllo pancreatico, in modo che i pazienti non debbano più provvedere a se stessi. Ma imitare un pancreas sano si è dimostrato eccezionalmente difficile.

Fondamentalmente, la gestione della glicemia è un problema di ottimizzazione, complicato da pasti, esercizio fisico, malattie e altri fattori esterni che possono influenzare il metabolismo. Nel 1979, le basi per risolvere questo problema furono introdotte dagli ingegneri biomedici Richard Bergman e Claudio Cobelli , che descrissero il sistema metabolico umano come una serie di equazioni. In pratica, però, trovare una soluzione è difficile per tre motivi principali:

Ritardo dell’azione dell’insulina : nel corpo, l’insulina viene secreta nel pancreas e deviata direttamente nel flusso sanguigno. Ma quando vengono iniettate sotto la pelle, anche le insuline più veloci impiegano da 40 minuti a un’ora per raggiungere il picco della loro azione. Quindi il controllore del pancreas artificiale deve pianificare di abbassare la glicemia tra un’ora, deve prevedere il futuro.

Incoerenza : l’azione dell’insulina differisce tra le persone e anche all’interno della stessa persona in momenti diversi.

Imprecisione del sensore : anche i migliori monitor di glucosio continui commettono errori, a volte deviando in una certa direzione, mostrando livelli di glucosio troppo bassi o troppo alti, un problema che può durare per ore.

Il pancreas artificiale riproduce il sistema di controllo del glucosio del corpo sano, che inizia quando i carboidrati vengono digeriti in glucosio e trasportati dal sangue al pancreas, che rileva l’aumento della concentrazione di glucosio e secerne insulina quanto basta per consentire alle cellule del corpo di assorbire il glucosio.

Due sistemi di controllo basati nel pancreas cooperano per mantenere le concentrazioni di glucosio nel sangue entro limiti sani. Uno usa l’insulina per abbassare i livelli elevati di glucosio, l’altro usa un altro ormone, chiamato glucagone, per aumentare i livelli bassi. Il pancreas artificiale di oggi si basa sulla sola insulina, ma sono allo studio sistemi a due ormoni. Chris Philpot

Inoltre, il sistema deve tenere conto di complesse influenze esterne in modo che funzioni altrettanto bene per un uomo di mezza età seduto alla scrivania tutto il giorno come per un adolescente su uno snowboard, che sfreccia giù da una montagna.

Per superare questi problemi, i ricercatori hanno proposto varie soluzioni. Il primo tentativo è stato un semplice controller proporzionale-integrale-derivato (PID) in cui l’insulina viene erogata proporzionalmente all’aumento dei livelli di glucosio nel sangue e alla loro velocità di variazione. Questo metodo è ancora utilizzato da un sistema commerciale, da Medtronic, dopo molti miglioramenti dell’algoritmo che regola la reazione del PID al ritmo di trasporto dell’insulina sottocutanea. Un approccio più sofisticato è l’algoritmo di controllo predittivo, che utilizza un modello del sistema metabolico umano, come quello proposto nel 1979 da Bergman e Cobelli. Il punto è prevedere stati futuri e quindi compensare parzialmente la diffusione ritardata dell’insulina sottocutanea nel flusso sanguigno.

Ancora un altro controller sperimentale utilizza due ormoni: l’insulina, per abbassare i livelli di glucosio nel sangue, e il glucagone, per aumentarlo. In ciascuno di questi approcci, il lavoro di modellazione è andato molto lontano per creare lo sfondo concettuale per la costruzione di un pancreas artificiale. Il passo successivo è stato quello di costruirlo effettivamente.

Per progettare un controller, è necessario disporre di un modo per testarlo, per il quale l’ingegneria biomedica si è in genere basata su sperimentazioni su animali. Ma tale test richiede tempo e denaro. Nel 2007, il nostro gruppo presso l’Università della Virginia ha proposto di utilizzare invece esperimenti di simulazione al computer.

Insieme ai nostri colleghi dell’Università di Padova, in Italia, abbiamo creato un modello computerizzato della dinamica glucosio-insulina che ha operato su 300 soggetti virtuali con diabete di tipo 1. Il nostro modello ha descritto l’interazione nel tempo di glucosio e insulina mediante equazioni differenziali che rappresentano le migliori stime disponibili della fisiologia umana. I parametri dell’equazione differivano da soggetto a soggetto. L’array completo di tutti i set di parametri fisiologicamente fattibili descriveva la popolazione simulata.

Nel gennaio 2008, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha preso la decisione senza precedenti di accettare il nostro simulatore come sostituto delle sperimentazioni sugli animali nei test preclinici dei controller del pancreas artificiale. L’agenzia ha convenuto che tali simulazioni in silico erano sufficienti per l’approvazione normativa delle sperimentazioni umane ospedaliere. Improvvisamente, lo sviluppo di algoritmi rapido ed economico era una possibilità. Solo tre mesi dopo, nell’aprile del 2008, abbiamo iniziato a utilizzare il controller che avevamo progettato e testato in silico su persone reali con diabete di tipo 1. Il simulatore UVA/Padova è ora utilizzato da ingegneri di tutto il mondo e gli esperimenti sugli animali per testare nuovi algoritmi di pancreas artificiale sono stati abbandonati.

Forse un giorno avrà senso impiantare il pancreas artificiale all’interno della cavità addominale, dove l’insulina può essere immessa direttamente nel flusso sanguigno, per un’azione ancora più rapida.

Nel frattempo, i finanziamenti si stavano espandendo per la ricerca su altri aspetti del pancreas artificiale. Nel 2006 la JDRF (ex Juvenile Diabetes Research Foundation) ha iniziato a lavorare su un dispositivo in diversi centri negli Stati Uniti e in Europa; nel 2008 il National Institutes of Health degli Stati Uniti ha lanciato un’iniziativa di ricerca; e dal 2010 al 2014 è stato attivo il consorzio AP@Home finanziato dall’Unione Europea . La frenesia globale della prototipazione rapida e dei test ha dato i suoi frutti: i primi studi ambulatoriali si sono svolti da settembre 2011 a gennaio 2012 in campi per bambini diabetici in Israele, Germania e Slovenia, dove i bambini con diabete di tipo 1 sono stati monitorati durante la notte utilizzando un computer portatile sistema pancreatico artificiale.

La maggior parte di questi primi studi ha valutato i sistemi del pancreas artificiale come migliori della terapia insulinica manuale in tre modi. I pazienti hanno trascorso più tempo all’interno dell’intervallo target per la glicemia, hanno avuto meno casi di ipoglicemia e hanno avuto un controllo migliore durante il sonno, un momento in cui i bassi livelli di glucosio nel sangue possono essere difficili da rilevare e da gestire. Ma tutte queste prime prove si basavano su computer portatili per eseguire gli algoritmi. La sfida successiva era rendere i sistemi mobili e wireless, in modo che potessero essere messi alla prova in condizioni di vita reale.

Il nostro team all’UVA ha sviluppato il primo sistema mobile, Diabetes Assistant, nel 2011. Funzionava su uno smartphone Android, aveva un’interfaccia grafica ed era in grado di eseguire l’osservazione remota basata sul Web. In primo luogo , lo abbiamo testato su base ambulatoriale in studi che sono durati da pochi giorni a 6 mesi. Successivamente, lo abbiamo provato su pazienti ad alto rischio perché avevano sofferto di attacchi frequenti o gravi di ipoglicemia. Infine abbiamo sottoposto a stress test il sistema in bambini con diabete di tipo 1 che stavano imparando a sciare in un campo di 5 giorni.

Nel 2016, si è concluso uno studio cardine per il primo sistema ibrido commerciale, il MiniMed 670G, che controllava automaticamente la velocità continua di insulina durante il giorno, ma non le dosi aggiuntive di insulina somministrate prima di un pasto. Il sistema è stato autorizzato dalla FDA per l’uso clinico nel 2017. Anche altri gruppi in tutto il mondo hanno testato tali sistemi, con risultati straordinariamente buoni. Una meta-analisi del 2018 di 40 studi, per un totale di 1.027 partecipanti, ha rilevato che i pazienti sono rimasti all’interno dell’intervallo target di glucosio nel sangue (70-180 mg/dL) circa il 15% in più del tempo durante il sonno e quasi il 10% in più in generale, rispetto ai pazienti che ricevono un trattamento standard.

Il discendente di terza generazione della nostra macchina originale, basato sulla tecnologia Control-IQ e realizzato da Tandem Diabetes Care a San Diego, è stato sottoposto a uno studio randomizzato di sei mesi su adolescenti e adulti con diabete di tipo 1, dai 14 anni in su. Abbiamo pubblicato i risultati nel New England Journal of Medicine nell’ottobre 2019. Il sistema utilizza un monitor del glucosio continuo Dexcom G6, uno che non richiede più la calibrazione mediante campioni prelevati dal polpastrello, una pompa per insulina di Tandem e l’algoritmo di controllo originariamente sviluppato presso UVA. L’algoritmo è integrato direttamente nella pompa, il che significa che il sistema non richiede uno smartphone esterno per gestire l’elaborazione.

Control-IQ richiede ancora un certo coinvolgimento da parte dell’utente. Il suo sistema di controllo ibrido chiede alla persona di premere un pulsante che dice “Sto mangiando” e quindi di inserire la quantità stimata di carboidrati; la persona può anche premere un pulsante che dice “Mi sto allenando”. Questi interventi non sono assolutamente necessari, ma migliorano il controllo. Quindi, possiamo dire che i controller di oggi possono essere utilizzati per il pieno controllo, ma funzionano meglio come ibridi.

Il sistema dispone di un modulo di sicurezza dedicato che interrompe o attenua lentamente il flusso di insulina ogni volta che il sistema prevede un abbassamento della glicemia. Inoltre, aumenta gradualmente il dosaggio di insulina durante la notte, evitando la tendenza ai massimi mattutini e mirando a livelli di glucosio normalizzati entro le 7:00

Lo studio di sei mesi ha testato Control-IQ rispetto al trattamento standard, in cui il paziente fa tutto il lavoro, utilizzando le informazioni di un monitor del glucosio per azionare una pompa per insulina. I partecipanti che utilizzano Control-IQ hanno trascorso l’11 percento in più di tempo nell’intervallo target di glucosio nel sangue e hanno dimezzato, dal 2,7 percento all’1,4 percento, il tempo trascorso al di sotto della linea rossa a basso contenuto di glucosio, che è di 70 mg/dl. Nel dicembre 2019, la FDA ha autorizzato l’uso clinico di Control-IQ per i pazienti dai 14 anni in su, e il nostro sistema è diventato così il primo “controller automatizzato interoperabile per il dosaggio dell’insulina”, uno che può connettersi a varie pompe di insulina e monitor di glucosio continui. I pazienti possono ora personalizzare i loro pancreas artificiali.

L’approvazione della FDA è arrivata quasi 14 anni dopo che l’esperto in quella sala conferenze del Maryland ha dichiarato che il problema era irrisolvibile. Un mese dopo l’approvazione, Control-IQ è stato rilasciato agli utenti del microinfusore per insulina Tandem come aggiornamento software online. E nel giugno 2020, a seguito di un altro studio clinico di successo su bambini con diabete di tipo 1 tra i 6 e i 13 anni, la FDA ha approvato Control-IQ dai 6 anni in su. I bambini possono beneficiare di questa tecnologia più di qualsiasi altro gruppo di età perché sono i meno in grado di gestire i propri dosaggi di insulina.

Nell’aprile 2021, abbiamo pubblicato un’analisi di 9.400 persone che utilizzavano Control-IQ per un anno e questi dati reali hanno confermato i risultati delle prove precedenti. A partire dal 1° settembre 2021, Control-IQ è utilizzato da oltre 270.000 persone con diabete in 21 paesi. Ad oggi, queste persone hanno registrato oltre 30 milioni di giorni su questo sistema.

Un genitore ha scritto a Tandem di come otto settimane di Control-IQ abbiano ridotto drasticamente la concentrazione media di glucosio nel sangue di suo figlio. “Ho aspettato e lavorato duramente 10 anni che arrivasse questo momento”, ha scritto. “Grazie.”

I progressi verso un migliore controllo automatico saranno graduali; prevediamo una transizione graduale dall’ibrido alla piena autonomia, quando il paziente non interviene mai. Sono in corso lavori sull’utilizzo di insuline ad azione più rapida che sono ora in fase di sperimentazione clinica. Forse un giorno avrà senso impiantare il pancreas artificiale all’interno della cavità addominale, dove l’insulina può essere immessa direttamente nel flusso sanguigno, per un’azione ancora più rapida.

Quello che viene dopo? Bene, cos’altro sembra impossibile oggi?

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