Centenario insulina 1921/2021

Attrazioni in arrivo: l’intrigante futuro dell’insulina

L’Equilibrio del Diabetico
CREDITO
Sprogz, Flickr, CC BY 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

Insulina intelligente. Insulina una volta alla settimana. Insulina termostabile. I ricercatori di tutto il mondo stanno lavorando su una serie di innovazioni sull’insulina, alcune delle quali potrebbero essere disponibili prima di quanto si pensi.

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In un mondo in cui tutto sta diventando intelligente – telefoni, altoparlanti, automobili, orologi e persino campanelli – sarà presto il turno dell’insulina?

La risposta è sì, secondo Michael Weiss, MD, PhD, presidente del Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare presso la Scuola di Medicina dell’Università dell’Indiana a Indianapolis. L’insulina smart, glucosio-responsive, più attiva in presenza di glucosio e meno attiva in assenza, è una delle novità all’orizzonte.

Mentre guardiamo avanti durante le celebrazioni del centenario della scoperta dell’insulina, è difficile sapere cosa porteranno i prossimi 100 anni. Ma oltre a una molecola più intelligente, le potenziali scoperte nei prossimi anni includono formulazioni specifiche per i tessuti, una volta alla settimana e non refrigerate.  

Gli analoghi dell’insulina hanno fatto passi da gigante negli ultimi anni, ma è notevole quanto poco sia cambiato il rilascio di insulina. “Essenzialmente la stessa sostanza viene somministrata per la stessa via piuttosto primitiva di 100 anni fa”, secondo Philip Home, MA, DPhil, DM, professore emerito presso il Translational and Clinical Research Institute presso l’Università di Newcastle nel Regno Unito Controllo glicemico rimane “non ottimale, anche se è molto meglio di prima. Gli strumenti che abbiamo a disposizione con gli analoghi dell’insulina, le pompe e i sensori di glucosio hanno fatto la differenza”.

Insulina intelligente

Nonostante questi progressi, la scienza attuale non è in grado di imitare le complesse sottigliezze del corpo umano nell’interazione tra insulina e metabolismo del glucosio. L’insulina intelligente sarebbe un passo in questa direzione. Recentemente sono stati pubblicati almeno due documenti proof-of-concept sull’insulina sensibile al glucosio.

Weiss e colleghi hanno pubblicato un rapporto su PNAS all’inizio di quest’anno sull’inserimento di un interruttore artificiale ligando-dipendente nella molecola di insulina a tal fine.

“Essenzialmente la stessa sostanza viene data dallo stesso percorso piuttosto primitivo di 100 anni fa”. Il controllo glicemico rimane “subottimale, anche se è molto meglio di prima. Gli strumenti che abbiamo a disposizione con gli analoghi dell’insulina, le pompe e i sensori di glucosio hanno fatto la differenza”.

Philip Home, MA, DPhil, DM, professore emerito presso il Translational and Clinical Research Institute della Newcastle University nel Regno Unito

“L’insulina cambia forma quando si lega al recettore”, dice Weiss a Endocrine News . “Facevamo parte di un team internazionale che ha escogitato un modo per rendere inibitore il cambio di forma in assenza di glucosio. La nostra formulazione richiede che il glucosio cambi forma. Quindi, è il più piccolo sistema di insulina sensibile al glucosio al mondo perché non richiede un copolimero o qualcosa del genere”. Il processo è reversibile, quindi l’insulina verrebbe attivata in presenza di glucosio e inattivata in sua assenza a cicli anche nel circolo sanguigno.

Il documento ha riportato l’uso riuscito di un modello specifico per il fruttosio nelle cellule derivate dal fegato umano e Weiss afferma che il team ha iniziato a testare una versione sensibile al glucosio nei ratti.

Un team di ricercatori dell’UCLA, del MIT e dell’Università della Carolina del Nord a Chapel Hill ha riferito su un altro sistema sensibile al glucosio l’anno scorso in Nature Biomedical Engineering. I ricercatori hanno creato un cerotto transdermico riempito con microaghi caricati con insulina e una matrice polimerica sensibile al glucosio.

I microaghi penetrano nella pelle e possono rilevare i livelli di glucosio nel sangue, fornendo insulina in risposta a livelli di glucosio più alti e trattenendo in assenza di glucosio. I cerotti hanno le dimensioni di un quarto e sono riusciti a controllare i livelli di glucosio nei maialini con diabete di tipo 1 per circa 20 ore. I ricercatori hanno chiesto alla Food and Drug Administration degli Stati Uniti l’approvazione per condurre studi clinici sull’uomo su un cerotto pianificato una volta al giorno.

Weiss pensa che un’insulina intelligente potrebbe arrivare sul mercato in circa cinque anni, sebbene Home la consideri più come un “cavallo oscuro”.  

Insulina specifica per tessuto o organo

Weiss afferma che “le insuline specifiche dei tessuti o degli organi sono state un Santo Graal per 30-40 anni” perché l’azione dell’insulina è diversa nelle diverse parti del corpo. 

“L’aumento di peso è una conseguenza secondaria della terapia insulinica e questo crea un circolo vizioso in cui le persone sono leggermente obese, hanno il diabete e assumono insulina, quindi è probabile che subiscano un aumento di peso” che esacerba il problema, afferma Weiss. “Ma l’azione dell’insulina nel cervello in realtà promuove la sazietà e la perdita di peso. Il recettore dell’insulina nel cervello ha una glicoforma diversa rispetto al recettore dell’insulina nella periferia. Quindi, in linea di principio, c’è un modo per prendere di mira i circuiti dell’insulina cerebrale”.

Inoltre, la somministrazione di insulina sottocutanea tende a portare a troppa insulina nella periferia e non abbastanza nel fegato, rispetto alla secrezione endogena delle cellule beta, quindi i ricercatori stanno lavorando anche sull’insulina “epato-selettiva”. “C’è molta scienza di base in questo, e alla fine verrà risolto”, ma è più lontano di alcune delle altre probabili innovazioni, dice Weiss, specialmente rispetto alle formulazioni più durature e ai formati termostabili.

Insulina una volta alla settimana

“Le insuline una volta alla settimana saranno molto probabilmente la prossima aggiunta all’armamentario dell’insulina”, scrive Tim Heise in un articolo su Diabetes Research and Clinical Practice . “Ad oggi sono stati pubblicati i dati clinici di due insuline settimanali in fase di sviluppo”.

Uno di questi è l’insulina icodec, un analogo che Novo Nordisk ha negli studi clinici di Fase 3. La molecola ha sostituzioni di amminoacidi e un diacido grasso attaccato tramite un linker idrofilo, modifiche che “portano a un forte legame con l’albumina, a una ridotta degradazione enzimatica e a un legame e una clearance attenuati del recettore dell’insulina”, scrive Heise.

Eli Lilly ha un prodotto in studi clinici di fase 1 e 2 chiamato insulina basale Fc, che Home descrive come “un’insulina accoppiata a Fc in fase di sviluppo per le persone con diabete di tipo 2. Questa insulina ha un’emivita apparente di oltre 10 giorni”.

Home concorda sul fatto che gli analoghi dell’insulina settimanali sono i più propensi a vedere il mercato dopo questi progressi e “potrebbero essere usati in combinazione con gli analoghi del recettore GLP-1 nel diabete di tipo 2”.

“L’aumento di peso è una conseguenza secondaria della terapia insulinica e questo crea un circolo vizioso in cui le persone sono leggermente obese, hanno il diabete e assumono insulina, quindi è probabile che subiscano un aumento di peso … Ma l’azione dell’insulina nel cervello in realtà promuove sazietà e perdita di peso. Il recettore dell’insulina nel cervello ha una glicoforma diversa rispetto al recettore dell’insulina nella periferia. Quindi, in linea di principio, c’è un modo per prendere di mira i circuiti dell’insulina cerebrale”.

Michael Weiss, MD, PhD, presidente, Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Ind.

Insulina Termostabile

Weiss pensa che il progresso che potrebbe arrivare più rapidamente riguardi “le insuline ultrastabili per eludere la necessità di una catena del freddo. Ora dobbiamo evitare che l’insulina venga esposta anche transitoriamente a temperature superiori a 30 o 35 gradi centigradi. Insulina che non richiede il costo e la complessità dell’attuale sistema di distribuzione che è una barriera al trattamento della pandemia di diabete nei paesi in via di sviluppo e consentirebbe la consegna globale internazionale di insulina”.

Qualunque sia il progresso che arriva per primo sul mercato, gli esperti concordano sul fatto che con tutte le risorse e la ricerca che lo portano avanti, i pazienti sperimenteranno presto miglioramenti nella terapia insulinica. “Le insuline sensibili al glucosio minimizzerebbero il rischio di ipoglicemia e farebbero sentire le persone a proprio agio nell’essere più aggressive nei loro obiettivi glicemici”, afferma Weiss.

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