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Il composto sperimentale contrasta le complicanze diabetiche

La struttura più grande e centrale mostrata qui è un glomerulo in un rene di topo, che è noto per essere danneggiato dal diabete, come reso evidente dal tessuto cicatriziale tinto di viola nell’immagine. Gli autori dello studio mostrano che la somministrazione di RAGE229 a topi diabetici ha ridotto il danno ai glomeruli e alle strutture circostanti nel rene.
CREDITO: Ristampato con il permesso di A. Schmidt et al., Sci. trad. Med. 13, eabf7084 (2021).

Un composto sperimentale ha ridotto le complicanze del diabete di tipo 1 e di tipo 2 nei topi, non abbassando la glicemia, ma contrastando le sue conseguenze: morte cellulare, infiammazione e danni agli organi.

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Pubblicato online su Science Translational Medicine il 24 novembre, lo studio ha riportato che una nuova classe di composti ha bloccato la capacità di una proteina chiamata RAGE di trasmettere segnali infiammatori che danneggiano il cuore e i reni nel diabete e che rallentano la guarigione delle ferite diabetiche.

I risultati ruotano attorno al sistema immunitario del corpo, che riconosce e distrugge batteri e virus invasori. L’attivazione di questo sistema provoca infiammazione, risposte come gonfiore e dolore che derivano dall’inserimento delle cellule immunitarie nei siti di infezione o lesione. Molte malattie, incluso il diabete, includono un’infiammazione fuori luogo che danneggia i tessuti.

Esperimenti su cellule umane e modelli murini hanno scoperto che il composto principale dello studio, RAGE229, ha ridotto significativamente le complicanze a breve e lungo termine del diabete.

“I nostri risultati stabiliscono la spina dorsale molecolare di RAGE229 come base per un nuovo approccio che mira alle azioni RAGE intracellulari per contrastare il danno tissutale diabetico”, afferma l’autore principale dello studio Ann Marie Schmidt, MD , il Dr. Iven Young Professor of Endocrinology presso la NYU Grossman School di Medicina. “Con ulteriori perfezionamenti, RAGE229 e i suoi discendenti hanno un grande potenziale per colmare le lacune nel trattamento, incluso il fatto che la maggior parte dei farmaci attuali funziona solo contro il diabete di tipo 2”.

Scegliere un vantaggio

La maggior parte delle narrazioni sul diabete afferma che la dieta e l’età ( Tipo 2 ) o le differenze genetiche ( Tipo 1 ) riducono l’azione o la produzione dell’ormone insulina, che tiene sotto controllo i livelli di zucchero nel sangue dopo che i pasti forniscono energia al corpo. Mentre la glicemia alta provoca danni infiammatori, il lavoro passato ha anche stabilito che i meccanismi che si verificano più tardi e che sono comuni a entrambi i tipi di diabete potrebbero essere presi di mira separatamente da nuovi farmaci candidati.

In particolare, la glicemia alta genera un numero maggiore di particelle cariche che distruggono i componenti cellulari come il DNA. Questo uccide le cellule, che si sfaldano e versano il loro contenuto, compresi i modelli molecolari associati al danno o DAMPS. Tali “molecole di pericolo” informano il corpo che un tessuto è sotto stress, in alcuni casi attivando RAGE, affermano gli autori. Quando un DAMP si aggancia a RAGE sulla superficie esterna di una cellula, cambia la forma del recettore per trasmettere messaggi nel compartimento interno della cellula, il citoplasma. Schmidt e colleghi avevano dimostrato in precedenza che la “coda” citoplasmatica di RAGE (ctRAGE) interagisce con una proteina chiamata DIAPH1 per trasmettere tali messaggi, che alla fine attivano i geni infiammatori.

The current research team screened through a library of 59,000 compounds to ultimately develop RAGE229, the candidate that best interfered with the DIAPH1:ctRAGE interaction. Using a test that triggers inflammation in mice as measured by swelling in their paws, the team showed that those treated with RAGE229 had a significantly lower inflammation score of 2.5 (on a 1-5 scale) versus a score of 3.3 in mice given an inert solvent, also called a vehicle, for comparison.

Altri esperimenti hanno riflesso l’aumento del rischio di infarto nei pazienti con diabete, creato in parte da livelli di infiammazione più elevati. Nei topi maschi con diabete di tipo 1 e un blocco temporaneo di un’arteria coronaria, simulando un attacco di cuore, i ricercatori hanno scoperto che la quantità di muscolo cardiaco morto (volume dell’infarto) a valle di un blocco era del 28% nei pazienti trattati con RAGE229. topi, contro il 38% dei topi trattati con il veicolo.

Il team ha poi incorporato la molecola RAGE229 nel cibo per topi perché l’assunzione alimentare potrebbe misurare meglio la sua capacità di invertire le complicanze a lungo termine come le ferite diabetiche. È stato dimostrato che la glicemia alta e l’infiammazione correlata interferiscono con le cellule che creano tessuto cicatriziale per chiudere le ferite. I ricercatori hanno scoperto che la percentuale di chiusura della ferita dopo 21 giorni era del 90 percento nei topi diabetici di tipo 2 maschi trattati con RAGE229, rispetto al 65 percento in quelli trattati con il veicolo. Sia i topi maschi che quelli femminili trattati con RAGE229 hanno avuto anche una guarigione significativamente migliore rispetto ai topi trattati con veicolo a livello microscopico (evidenza istologica).

Il team di ricerca ha anche scoperto che i topi diabetici maschi e femmine di tipo 1 o di tipo 2 alimentati con RAGE229 Chow avevano un danno renale significativamente inferiore rispetto ai topi alimentati con Chow di controllo in base a diverse misure, tra cui la riduzione della sclerosi mesangiale indotta dall’infiammazione – accumulo di proteine che riduce la capacità degli organi di filtrare adeguatamente i rifiuti dal flusso sanguigno.

“Il RAGE229 utilizzato nel nostro studio non sarà la versione raccomandata se dovesse passare agli studi clinici sull’uomo”, afferma Schmidt. “Continuiamo a sintetizzare e testare in modo aggressivo nuovi composti e modifiche chimiche RAGE229. Queste nuove molecole promettono di produrre un candidato farmaco finale con una potenza ottimale nel prossimo.


Insieme a Schmidt e all’autore del primo studio Michaele Manigrasso, gli autori del Diabetes Research Program, Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism erano Nosirudeen Quadri, Lander Egaña-Gorroño, Laura Frye e Ravichandran Ramasamy; insieme a Piul Rabbani del Dipartimento di Chirurgia Plastica Hansjörg Wyss; Boyan Zhou e Huilin Li nei dipartimenti di salute della popolazione e medicina ambientale; tutto alla NYU Langone Health. Gli autori erano anche Lisa Ramirez, Sergey Reverdatto, Stephen Dansereau, Jinhong Pan e il co-autore senior Alexander Shekhtman del Dipartimento di Chimica, The State University di New York ad Albany; Vivette D’Agati nel Dipartimento di Patologia presso l’Irving Medical Center della Columbia University e Robert DeVita di RJD Medicinal Chemistry and Drug Discovery Consulting LLC, a Westfield, NJ

Lo studio è stato finanziato dalle sovvenzioni del servizio sanitario pubblico statunitense 1R24DK103032, 1R01DK122456-01A1, P01HL146367 e 1P01HL131481; Premi del Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti W81XWH-17-1-0201 e W81XWH-17-1-0202; e il supporto per il centro oncologico del NYU Cancer Institute 5P30CA016087-31.

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