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Verso una cura per il diabete di tipo 1? Per un uomo, sembra aver funzionato

Brian Shelton,

La vita di Brian Shelton era governata dal Diabete di tipo 1

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Quando la sua glicemia crollava, perdeva conoscenza senza preavviso. Ha schiantato la sua moto contro un muro. È svenuto nel cortile di un cliente mentre consegnava la posta. In seguito a quell’episodio, il suo supervisore gli disse di ritirarsi, dopo un quarto di secolo alle poste. Aveva 57 anni.

La sua ex moglie, Cindy Shelton, lo portò nella sua casa di Elyria, Ohio. “Avevo paura di lasciarlo solo tutto il giorno”, ha detto.

All’inizio di quest’anno, ha individuato una chiamata per le persone con diabete di tipo 1 a partecipare a una sperimentazione clinica di Vertex Pharmaceuticals. L’azienda stava testando un trattamento sviluppato nel corso di decenni da uno scienziato che ha promesso di trovare una cura dopo che suo figlio e poi sua figlia adolescente hanno contratto la malattia devastante.

Il signor Shelton è stato il primo paziente. Il 29 giugno, ha ricevuto un’infusione di cellule, cresciute da cellule staminali ma proprio come le cellule del pancreas che producono insulina il suo corpo mancava.

Ora il suo corpo controlla automaticamente i livelli di insulina e di zucchero nel sangue.

Il signor Shelton, che ora ha 64 anni, potrebbe essere la prima persona a guarire dalla malattia con un nuovo trattamento che ha gli esperti che sperano che l’aiuto possa arrivare per molti degli 1,5 milioni di americani affetti da diabete di tipo 1.

“È una vita completamente nuova”, ha detto il signor Shelton. “È come un miracolo.”

Gli esperti di diabete sono rimasti stupiti, ma hanno esortato alla cautela. Lo studio sta continuando e durerà cinque anni, coinvolgendo 17 persone con casi gravi di diabete di tipo 1. Non è inteso come trattamento per il più comune diabete di tipo 2.

“Cercavamo che qualcosa del genere accadesse letteralmente da decenni”, ha affermato il dott. Irl Hirsch, esperto di diabete presso l’Università di Washington che non è stato coinvolto nella ricerca. Vuole vedere il risultato, non ancora pubblicato in una rivista peer-reviewed, replicato in molte più persone. Vuole anche sapere se ci saranno effetti avversi imprevisti e se le cellule dureranno per tutta la vita o se il trattamento dovrà essere ripetuto.

Ma, ha detto, “in conclusione, è un risultato sorprendente”.

Il dottor Peter Butler, un esperto di diabete presso l’UCLA, anch’egli non coinvolto nella ricerca, ha concordato offrendo gli stessi avvertimenti.

“È un risultato notevole”, ha detto il dott. Butler. “Essere in grado di invertire il diabete restituendo loro le cellule che mancano è paragonabile al miracolo quando l’insulina era disponibile per la prima volta 100 anni fa”.

E tutto è iniziato con la ricerca trentennale di un biologo dell’Università di Harvard, Doug Melton.

Il dottor Melton non aveva mai pensato molto al diabete fino al 1991, quando il suo bambino di 6 mesi, Sam, iniziò a tremare, vomitare e ansimare.

“Era così malato, e il pediatra non sapeva cosa fosse”, ha detto il dottor Melton. Lui e sua moglie Gail O’Keefe hanno portato di corsa il loro bambino al Boston Children’s Hospital. L’urina di Sam era piena di zucchero, un segno di diabete.

La malattia, che si verifica quando il sistema immunitario distrugge le cellule insulari del pancreas che secernono insulina, spesso inizia intorno ai 13 o 14 anni. A differenza del diabete di tipo 2 più comune e più lieve, il tipo 1 è rapidamente letale a meno che i pazienti non ricevano iniezioni di insulina. . Nessuno migliora spontaneamente.

“È una malattia terribile, terribile”, ha detto il dottor Butler dell’UCLA

I pazienti sono a rischio di diventare ciechi: il diabete è la principale causa di cecità in questo paese. È anche la principale causa di insufficienza renale. Le persone con diabete di tipo 1 rischiano l’amputazione delle gambe e la morte durante la notte perché la glicemia precipita durante il sonno. Il diabete aumenta notevolmente la probabilità di avere un infarto o un ictus. Indebolisce il sistema immunitario: uno dei pazienti diabetici completamente vaccinati del Dr. Butler è recentemente morto di Covid-19.

Al peso della malattia si aggiunge l’alto costo dell’insulina, il cui prezzo è aumentato ogni anno.

L’unica cura che abbia mai funzionato è un trapianto di pancreas o un trapianto dei gruppi di cellule del pancreas che producono insulina, note come cellule insulari, dal pancreas di un donatore di organi. Ma una carenza di organi rende impossibile un tale approccio per la stragrande maggioranza con la malattia.

“Anche se fossimo in un’utopia, non avremmo mai abbastanza pancreas”, ha detto il dottor Ali Naji, chirurgo dei trapianti dell’Università della Pennsylvania che ha aperto la strada ai trapianti di cellule insulari ed è ora un investigatore principale per lo studio che ha curato il signor Shelton.

Per il dottor Melton e la signora O’Keefe, prendersi cura di un bambino con la malattia era terrificante. La signora O’Keefe ha dovuto pungere le dita ei piedi di Sam per controllare la glicemia quattro volte al giorno. Poi ha dovuto iniettargli l’insulina. Per un bambino così piccolo, l’insulina non è stata nemmeno venduta nella dose corretta. I suoi genitori hanno dovuto diluirlo.

“Gail mi ha detto: ‘Se sto facendo questo devi capire questa dannata malattia”, ha ricordato il dottor Melton. Col tempo, anche la loro figlia Emma, ??di quattro anni più grande di Sam, avrebbe sviluppato la malattia, quando aveva 14 anni.

Il dottor Melton aveva studiato lo sviluppo delle rane, ma aveva abbandonato quel lavoro, deciso a trovare una cura per il diabete. Si è rivolto alle cellule staminali embrionali, che hanno il potenziale per diventare qualsiasi cellula del corpo. Il suo obiettivo era trasformarli in cellule insulari per curare i pazienti.

Un problema era la fonte delle cellule: provenivano da ovuli fecondati inutilizzati da una clinica per la fertilità. Ma nell’agosto 2001, il presidente George W. Bush ha vietato l’utilizzo di fondi federali per la ricerca sugli embrioni umani. Il dottor Melton ha dovuto separare il suo laboratorio di cellule staminali da tutto il resto ad Harvard. Ha ottenuto finanziamenti privati ??dall’Howard Hughes Medical Institute, da Harvard e da filantropi per creare un laboratorio completamente separato con un contabile che ha tenuto separate tutte le sue spese, fino alle lampadine.

Nel corso dei 20 anni necessari al laboratorio di circa 15 persone per convertire con successo le cellule staminali in cellule insulari, il dott. Melton stima che il progetto sia costato circa 50 milioni di dollari.

La sfida era capire quale sequenza di messaggi chimici avrebbe trasformato le cellule staminali in cellule insulari secernenti insulina. Il lavoro ha coinvolto svelare il normale sviluppo pancreatico, capire come sono fatte le isole nel pancreas e condurre esperimenti infiniti per guidare le cellule staminali embrionali a diventare isole. Andava piano.

Dopo anni in cui nulla ha funzionato, una notte del 2014 un piccolo team di ricercatori, tra cui Felicia Pagliuca, ricercatrice post-dottorato, era in laboratorio per fare un altro esperimento.

“Non eravamo molto ottimisti”, ha detto. Avevano messo un colorante nel liquido dove stavano crescendo le cellule staminali. Il liquido diventerebbe blu se le cellule producessero insulina.

Suo marito aveva già chiamato chiedendo quando sarebbe tornata a casa. Poi vide una debole sfumatura blu che diventava sempre più scura. Lei e gli altri erano estasiati. Per la prima volta, avevano ricavato cellule di isole pancreatiche funzionanti da cellule staminali embrionali.

Il laboratorio ha festeggiato con una festicciola e una torta. Poi hanno fatto loro stessi dei berretti di lana blu brillante con cinque cerchi colorati di rosso, giallo, verde, blu e viola per rappresentare le fasi che le cellule staminali dovevano attraversare per diventare cellule insulari funzionanti. Avevano sempre sperato nel viola, ma fino a quel momento avevano continuato a rimanere bloccati sul verde.

Il passo successivo per il dottor Melton, sapendo che avrebbe avuto bisogno di più risorse per realizzare un farmaco che potesse arrivare sul mercato, è stato avviare una società.

La sua azienda Semma è stata fondata nel 2014, un mix dei nomi di Sam ed Emma.

Una sfida era capire come far crescere le cellule delle isole in grandi quantità con un metodo che altri potrebbero ripetere. Ci sono voluti cinque anni.

L’azienda, guidata da Bastiano Sanna, un esperto di terapia cellulare e genica, ha testato le sue cellule su topi e ratti, dimostrando che funzionavano bene e curavano il diabete nei roditori.

A quel punto, il passo successivo – una sperimentazione clinica sui pazienti – richiedeva un’azienda grande, ben finanziata ed esperta con centinaia di dipendenti. Tutto doveva essere fatto secondo gli standard rigorosi della Food and Drug Administration: migliaia di pagine di documenti preparati e sperimentazioni cliniche pianificate.

Il caso è intervenuto. Nell’aprile 2019, in una riunione al Massachusetts General Hospital, il dottor Melton si imbatté in un ex collega, il dottor David Altshuler, che era stato professore di genetica e medicina ad Harvard e vicedirettore del Broad Institute. Durante il pranzo, il dottor Altshuler, che era diventato il responsabile scientifico della Vertex Pharmaceuticals, chiese al dottor Melton cosa c’era di nuovo.

Il dottor Melton tirò fuori una piccola fiala di vetro con una pallina viola brillante sul fondo.

“Queste sono cellule insulari che abbiamo realizzato a Semma”, ha detto al dottor Altshuler.

Vertex si concentra sulle malattie umane di cui si conosce la biologia. “Penso che potrebbe esserci un’opportunità”, gli disse il dottor Altshuler.

Seguirono gli incontri e otto settimane dopo, Vertex acquisì Semma per $ 950 milioni. Con l’acquisizione, il Dr. Sanna è diventato vicepresidente esecutivo di Vertex.

La società non annuncerà un prezzo per il suo trattamento del diabete fino a quando non sarà approvato. Ma è probabile che sia costoso. Come altre aziende, Vertex ha fatto infuriare i pazienti con prezzi elevati per farmaci difficili e costosi da produrre.

La sfida di Vertex era assicurarsi che il processo di produzione funzionasse ogni volta e che le cellule fossero sicure se iniettate nei pazienti. I dipendenti che lavoravano in condizioni scrupolosamente sterili monitoravano vasi di soluzioni contenenti nutrienti e segnali biochimici dove le cellule staminali si stavano trasformando in cellule insulari.

Meno di due anni dopo l’acquisizione di Semma, la FDA ha permesso a Vertex di iniziare una sperimentazione clinica con il signor Shelton come primo paziente.

Come i pazienti che ricevono un trapianto di pancreas, il signor Shelton deve assumere farmaci che sopprimono il suo sistema immunitario. Dice che non gli causano effetti collaterali e li trova molto meno onerosi o rischiosi rispetto al monitoraggio costante della glicemia e all’assunzione di insulina. Dovrà continuare a prenderli per evitare che il suo corpo rifiuti le cellule infuse.

Ma il dottor John Buse, un esperto di diabete presso l’Università della Carolina del Nord che non ha alcun legame con Vertex, ha detto che l’immunosoppressione lo fa riflettere. “Dobbiamo valutare attentamente il compromesso tra gli oneri del diabete e le potenziali complicanze dei farmaci immunosoppressivi”.

Il trattamento del signor Shelton, noto come uno studio di sicurezza in fase iniziale, richiedeva un attento follow-up e richiedeva di iniziare con metà della dose che sarebbe stata utilizzata in seguito nello studio, ha osservato il dott. James Markmann, chirurgo del signor Shelton presso Mass General che è lavorando con Vertex sul processo. Nessuno si aspettava che le cellule funzionassero così bene, ha detto.

“Il risultato è così sorprendente”, ha detto il dottor Markmann, “È un vero balzo in avanti per il campo”.

Il mese scorso, Vertex era pronto a rivelare i risultati al Dr. Melton. Non si aspettava molto.

“Ero pronto a fare loro un discorso di incoraggiamento”, ha detto.

Il dottor Melton, normalmente un uomo calmo, era nervoso durante quello che sembrava un momento di verità. Aveva dedicato decenni e tutta la sua passione a questo progetto. Alla fine della presentazione del team Vertex, un enorme sorriso è apparso sul suo volto; i dati erano reali.

Ha lasciato Vertex ed è andato a cena a casa con Sam, Emma e la signora O’Keefe. Quando si sono seduti a mangiare, il dottor Melton ha detto loro i risultati.

“Diciamo solo che ci sono state molte lacrime e abbracci”.

Per il signor Shelton il momento della verità è arrivato pochi giorni dopo l’intervento, quando ha lasciato l’ospedale. Ha misurato la sua glicemia. È stato perfetto. Lui e la signora Shelton hanno mangiato. La sua glicemia è rimasta nella norma.

Il signor Shelton pianse quando vide la misurazione.

“L’unica cosa che posso dire è ‘grazie'”.

L’autorevole New York Times ha pubblicato proprio ieri un articolo in proposito.

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