Ricerca

Duplice scopo: diabete tipo 1 e cancro

Adv

La scoperta di cellule T staminali nel diabete di tipo 1 può potenzialmente migliorare l’immunoterapia del cancro.

La scoperta di una cellula T simile allo stelo nel diabete di tipo 1 ha il potenziale per migliorare l’immunoterapia del cancro, affermano gli scienziati dello Sloan Kettering Institute

Per un immunologo, le malattie autoimmuni come il diabete di tipo 1 sono l’esatto opposto del cancro. Nel primo, il sistema immunitario va in overdrive e attacca gli organi del corpo in modo implacabile, causando infine la malattia; con il cancro, il sistema immunitario si spegne e non riesce a sferrare un attacco aggressivo per fermare la formazione del cancro.

Perché il sistema immunitario si comporta in modo così diverso nei due casi? Nessuno sa.

“Questo è un vero mistero nel campo”, afferma  Andrea Schietinger , un immunologo dei tumori dello  Sloan Kettering Institute  (SKI) del Memorial Sloan Kettering Cancer Center che studia il fenomeno della disfunzione delle cellule immunitarie nel cancro.

“Abbiamo pensato che se potessimo capire come sono programmate le cellule T autoimmuni, potremmo prendere queste informazioni e applicarle alle cellule T specifiche del tumore per renderle killer del cancro più efficaci”.

Era un po’ lungo. Per perseguire questo ambizioso progetto di ricerca, il Dr. Schietinger ha ricevuto  il New Innovator Award del Direttore del National Institutes of Health (NIH)  nel 2017, un’opportunità di finanziamento che supporta specificamente la scienza ad alto rischio e ad alto rendimento. Il progetto è diventato uno sforzo collaborativo tra il team di ricerca del Dr. Schietinger, in particolare  Sofia Vaccarino Gearty , una studentessa MD/PhD in laboratorio, e gli scienziati Doron Betel, Friederike Dündar e Paul Zumbo di Weill Cornell Medicine.

Ora, quattro anni dopo, i risultati sono disponibili. I ricercatori hanno  riportato sulla rivista  Nature , il 30 novembre 2021, che la capacità delle cellule T autoimmuni di continuare a combattere dipende da una popolazione di cellule T staminali che riforniscono perennemente lo stock di cellule T autoreattive. Questo tipo di cellule T staminali non è mai stato visto prima nelle malattie autoimmuni e i ricercatori pensano che potrebbe contenere importanti lezioni per migliorare il trattamento sia delle malattie autoimmuni che del cancro.

Modellare il diabete nei topi

Il diabete di tipo 1 si verifica quando il corpo inizia a produrre cellule T che riconoscono e uccidono specificamente le cellule del pancreas che producono insulina. Queste sono chiamate cellule beta. Quando l’80% o più delle cellule beta vengono uccise, il corpo non può più regolare il livello di glucosio nel sangue e ne deriva il diabete.

Per esplorare ciò che rende unico il diabete di tipo 1, i ricercatori si sono rivolti a un modello murino della malattia che rispecchia da vicino ciò che accade nelle persone con la malattia. Hanno usato una tecnica per etichettare le cellule T “killer” (CD8) che riconoscono e uccidono le cellule beta. Ciò ha permesso ai ricercatori di vedere da dove provenivano le cellule T e dove stavano andando. Quindi, il team ha seguito queste cellule T per più di 30 settimane nei topi.

Come tutte le cellule immunitarie, le cellule T CD8 viaggiano attraverso il corpo in vasi linfatici che si intersecano periodicamente con i linfonodi che fungono da “depositi”, dove le cellule immunitarie incontrano marcatori rivelatori (chiamati antigeni) da potenziali minacce come microbi o cancro. Da questi linfonodi, le cellule T viaggiano poi nei tessuti, dove vanno all’attacco. Nel caso delle cellule T autoreattive nel diabete, le cellule viaggiano da un linfonodo vicino al pancreas nel pancreas stesso, dove trovano e uccidono le cellule beta.

Studiando da vicino queste cellule lungo il loro viaggio, i ricercatori sono stati in grado di vedere che le cellule T nel linfonodo avevano alcune proprietà uniche rispetto a quelle che sono finite nel pancreas. In particolare, le cellule T nel linfonodo avevano marcatori che suggerivano che fossero cellule staminali. Le cellule T del pancreas non avevano questi marcatori.

I ricercatori hanno notato altre curiosità. Le cellule T non sono durate molto a lungo nel pancreas. Piuttosto, hanno ucciso alcune cellule beta e poi sono morte loro stesse. Ma un nuovo raccolto di cellule T autoreattive arrivava continuamente nel pancreas per sostituire quelle morte.

Per gli scienziati, questo ha suggerito che le cellule T nel linfonodo fungono da cellule staminali che continuano a rigenerare la fornitura di cellule T autoreattive nel pancreas. E ha fornito una risposta al vecchio enigma del perché le cellule T autoreattive non si esauriscono allo stesso modo delle cellule T tumore-specifiche: vengono continuamente sostituite.

Infatti, è la sostituzione perpetua delle cellule T autoreattive che costituisce la malattia autoimmune del diabete; se le cellule T non venissero sostituite, non sarebbero in grado di causare la malattia perché muoiono troppo rapidamente.

Solo poche cellule necessarie per causare la malattia

Questo è ciò che sembrava stesse accadendo. Ma per dimostrare che le cellule staminali erano responsabili della malattia, gli scienziati hanno fatto un altro esperimento. Hanno trasferito una manciata di queste cellule su un nuovo topo e hanno osservato se il topo ha sviluppato il diabete. Abbastanza sicuro, il trasferimento di solo 10 cellule è stato sufficiente per causare il diabete nel topo. Non solo, ma il trasferimento di alcune di queste cellule dal topo appena diabetico a un terzo topo è stato sufficiente per rendere diabetico il nuovo topo. E così via, per più di sette mesi.

Al contrario, il trasferimento di centinaia di migliaia di cellule T pancreatiche in un nuovo topo non potrebbe causare la malattia. Questo ha detto ai ricercatori che la popolazione di cellule staminali era cruciale per causare la malattia.

Successivamente, hanno chiesto cosa sarebbe successo se le cellule T non fossero state in grado di migrare nel pancreas. I ricercatori sapevano di un farmaco che impedisce alle cellule T di migrare fuori dai linfonodi. Quando i ricercatori hanno somministrato questo farmaco ai loro topi, i topi erano protetti dal diabete, apparentemente perché le cellule T morenti nel pancreas non potevano essere sostituite da nuove. Questo esperimento ha fornito ulteriori prove dell’importanza di questa popolazione di cellule staminali nel causare la malattia.

Una tale popolazione di cellule staminali non è mai stata implicata prima nel diabete di tipo 1 e il dott. Schietinger pensa che potrebbe essere un attributo anche di altre malattie autoimmuni.

Un posto speciale per la ricerca fondamentale

La dottoressa Schietinger non si sarebbe mai aspettata di lavorare sul diabete quando è arrivata a SKI sei anni fa. “Pensavo che l’aspettativa fosse che come immunologa dei tumori avrei lavorato solo sul cancro, ma non è così”, dice. “SKI ha un impegno davvero forte nel supportare la scienza di base fondamentale ovunque essa conduca. È uno degli attributi che rende il lavoro qui così speciale”.

Lei e il suo team stanno ora collaborando con gli specialisti del diabete presso MSK e altre istituzioni per lavorare alla prossima serie di domande entusiasmanti.

In definitiva, sperano di essere in grado di curare le malattie autoimmuni e di tradurre queste lezioni dal diabete al cancro, per aiutare le cellule immunitarie a combattere il cancro più a lungo.

Questa ricerca è stata supportata da una sovvenzione del National Institutes of Health (NIH) Medical Scientist Training Program (T32GM007739), dal National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (F30DK122691), dal National Cancer Institute (DP2CA225212), da un Lloyd Old STAR Award di il Cancer Research Institute, la Josie Robertson Foundation, il MSKCC Core Grant (P30CA008748), il Weill Cornell Medicine Core Laboratories Center, il programma MSKCC TROT (5T32CA160001), un GMTEC Postdoctoral Researcher Innovation GrantCycle for Survival e Marie-Josée e Henry R Kravis Centro di Oncologia Molecolare. Gli autori dello studio non dichiarano interessi finanziari concorrenti.

Adv
%d blogger hanno fatto clic su Mi Piace per questo: