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Il potenziale per la terapia sostitutiva cellulare

La colorazione mostra cellule beta-simili derivate da CD177 colorate con anticorpi contro l’insulina (verde) e contro il fattore di trascrizione delle cellule beta MAFA (rosso). Credito: ©Helmholtz Zentrum München

Cellule beta da cellule staminali: dopo cento anni dalla scoperta dell’insulina resta l’ultima spiaggia per una possibile cura del diabete tipo 1?

La perdita di cellule beta che secernono insulina per distruzione autoimmune porta al diabete di tipo 1. Il trapianto clinico di cellule insulari ha il potenziale per curare il diabete, ma i pancreas dei donatori sono rari. In un nuovo studio, un gruppo di ricercatori ha sviluppato un protocollo migliorato di differenziazione delle cellule staminali pluripotenti per generare cellule beta in vitro con una risposta al glucosio e una secrezione di insulina superiori. Questo è un passo importante verso la terapia sostitutiva con cellule beta.

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Umani cellule staminali pluripotenti (sia cellule staminali embrionali umane o staminali pluripotenti indotte cellule) può differenziarsi in ogni tipo di cellula con capacità di autorinnovamento illimitata. Quindi, le cellule staminali pluripotenti sono una fonte ottimale per generare tipi cellulari specializzati per la terapia di sostituzione cellulare, ad esempio, cellule beta per pazienti diabetici. Tuttavia, gli attuali protocolli di differenziazione delle cellule beta in vitro sono molto complessi a causa dell’elevato numero di passaggi di differenziazione. Il processo richiede quasi 20 proteine ??di segnalazione e piccole molecole per regolare la crescita e la differenziazione delle cellule e dura più di quattro settimane. All’interno di questo processo a più fasi non tutte le cellule si differenziano nelle cellule bersaglio ma prendono percorsi di differenziazione sbagliati. Questo può portare a una popolazione cellulare altamente eterogenea con cellule beta che non sono completamente funzionali. Un gruppo di ricercatori dell’Helmholtz Zentrum München, il Centro tedesco per la ricerca sul diabete (DZD),

Controllo qualità CD177

I ricercatori hanno sviluppato un approccio per arricchire la coltura di cellule staminali con progenitori del pancreas altamente specializzati che potrebbero portare a una differenziazione più mirata in cellule beta. “Dalla biologia dello sviluppo, sapevamo che i progenitori pancreatici sono già specificati nella fase dell’endoderma, il primo passo della differenziazione. Avevamo bisogno di scoprire se questo fosse vero anche per la differenziazione delle cellule staminali pluripotenti umane”, spiega il prof. Heiko Lickert, direttore di l’Institute of Diabetes and Regeneration Research presso Helmholtz Zentrum München, professore di biologia delle cellule beta presso la TUM School of Medicine e membro del Research Coordination Board del German Center for Diabetes Research (DZD).

Per indagare su questo, i ricercatori stavano cercando di controllare meglio la qualità dell’endoderma e la sua differenziazione in progenitori del pancreas specificati. In collaborazione con il gruppo di Sebastian Knöbel presso Miltenyi Biotec, hanno identificato un anticorpo monoclonale chiamato CD177 che contrassegna una sottopopolazione dell’endoderma che si differenzia in modo efficiente e omogeneo in progenitori pancreatici specificati. CD177 può quindi funzionare come controllo di qualità. “Con CD177, possiamo già vedere in una fase iniziale se le cellule sono sulla giusta strada di differenziazione. Ciò può far risparmiare molto tempo, fatica e denaro”, afferma Lickert.

L’arricchimento della coltura di cellule staminali con CD177 allo stadio endodermico aumenta la generazione di progenitori pancreatici specificati. In definitiva, questo porta a cellule beta più mature e più funzionali che rispondono meglio al glucosio e mostrano modelli di secrezione di insulina migliorati.

Terapia sostitutiva cellulare, modellizzazione della malattia e screening dei farmaci

Gli attuali protocolli di differenziazione delle cellule beta generano popolazioni cellulari eterogenee che non solo contengono cellule beta, ma anche progenitori pancreatici rimanenti o tipi di cellule di un lignaggio diverso. La purificazione mediante CD177 non solo migliorerà l’omogeneità e la qualità delle cellule beta generate, ma aumenterà anche la loro sicurezza clinica, poiché le cellule staminali pluripotenti vengono separate. Questo è un passo cruciale verso la traduzione clinica della terapia sostitutiva con cellule beta derivate da cellule staminali per i pazienti con diabete di tipo 1.

Inoltre, poiché le cellule beta generate dal CD177 sono più simili alle cellule beta nel corpo umano, il protocollo CD177 aiuterà a stabilire sistemi di modellazione della malattia che possono imitare il pancreas umano. Inoltre, un protocollo di differenziazione che dia origine a cellule beta funzionali è di grande interesse per gli approcci di screening dei farmaci.


Ulteriori informazioni: Generazione di cellule ? pancreatiche dall’endoderma definitivo anteriore CD177+, Nature Biotechnology , DOI: 10.1038/s41587-020-0492-5 , www.nature.com/articles/s41587-020-0492-5

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