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Ultima ora. Verso una cura: scoperta una nuova via per regolare i livelli di zucchero nel sangue indipendentemente dall’insulina

L’insulina e l’FGF1 regolano entrambi i livelli di zucchero nel sangue utilizzando percorsi indipendenti. Credito: Salk Institute

Il nuovo percorso molecolare controlla la glicemia, aggirando la resistenza all’insulina

La scoperta dell’insulina 100 anni fa ha aperto una porta che avrebbe portato alla vita e alla speranza per milioni di persone con diabete.

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Da allora, l’insulina, prodotta nel pancreas, è stata considerata il mezzo principale per il trattamento di condizioni caratterizzate da alti livelli di zucchero nel sangue (glucosio), come il diabete. Ora, gli scienziati di Salk hanno scoperto una seconda molecola, prodotta nel tessuto adiposo, che, come l’insulina, regola anch’essa in modo potente e rapido la glicemia. La loro scoperta potrebbe portare allo sviluppo di nuove terapie per il trattamento del diabete e pone anche le basi per nuove strade promettenti nella ricerca sul metabolismo.

Lo studio, pubblicato su Cell Metabolism il 4 gennaio 2022, mostra che un ormone chiamato FGF1 regola la glicemia inibendo la disgregazione dei grassi (lipolisi). Come l’ insulina , l’FGF1 controlla la glicemia inibendo la lipolisi, ma i due ormoni lo fanno in modi diversi. È importante sottolineare che questa differenza potrebbe consentire di utilizzare FGF1 per abbassare in modo sicuro e con successo la glicemia nelle persone che soffrono di insulino-resistenza.

“Trovare un secondo ormone che sopprime la lipolisi e abbassa il glucosio è una svolta scientifica”, afferma il co-autore senior e il professor Ronald Evans, titolare della cattedra March of Dimes in biologia molecolare e dello sviluppo. “Abbiamo identificato un nuovo attore nella regolazione della lipolisi dei grassi che ci aiuterà a capire come vengono gestite le riserve di energia nel corpo”.

Quando mangiamo, i grassi ricchi di energia e il glucosio entrano nel flusso sanguigno. L’insulina normalmente trasporta questi nutrienti alle cellule dei muscoli e del tessuto adiposo, dove vengono utilizzati immediatamente o conservati per un uso successivo. Nelle persone con insulino-resistenza, il glucosio non viene rimosso in modo efficiente dal sangue e una lipolisi più elevata aumenta i livelli di acidi grassi. Questi acidi grassi extra accelerano la produzione di glucosio dal fegato, aggravando i già alti livelli di glucosio. Inoltre, gli acidi grassi si accumulano negli organi, esacerbando la resistenza all’insulina, caratteristiche del diabete e dell’obesità.

In precedenza, il laboratorio ha dimostrato che l’iniezione di FGF1 riduceva drasticamente la glicemia nei topi e che il trattamento cronico con FGF1 alleviava la resistenza all’insulina. Ma come ha funzionato è rimasto un mistero.

Da sinistra: Emma Tilley, Kyeongkyu Kim, Ruth T. Yu, Gencer Sancar, Ronald M Evans, Annette R. Atkins e Michael Downes
CREDITO: Istituto Salk

Nel lavoro attuale, il team ha studiato i meccanismi alla base di questi fenomeni e il modo in cui sono stati collegati. In primo luogo, hanno dimostrato che l’FGF1 sopprime la lipolisi, come fa l’insulina. Quindi hanno dimostrato che FGF1 regola la produzione di glucosio nel fegato, come fa l’insulina. Queste somiglianze hanno portato il gruppo a chiedersi se FGF1 e insulina utilizzino le stesse vie di segnalazione (comunicazione) per regolare la glicemia.

Era già noto che l’insulina sopprime la lipolisi attraverso la PDE3B, un enzima che avvia una via di segnalazione , quindi il team ha testato una gamma completa di enzimi simili, con la PDE3B in cima alla lista. Sono rimasti sorpresi nello scoprire che FGF1 utilizza un percorso diverso: PDE4.

“Questo meccanismo è fondamentalmente un secondo ciclo, con tutti i vantaggi di un percorso parallelo. Nella resistenza all’insulina, la segnalazione dell’insulina è compromessa. Tuttavia, con una cascata di segnali diversa, se una non funziona, l’altra può farlo. In questo modo hai ancora il controllo della lipolisi e della regolazione della glicemia”, afferma il primo autore Gencer Sancar, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Evans.

L’individuazione del percorso della PDE4 apre nuove opportunità per la scoperta di farmaci e la ricerca di base incentrata sull’elevata glicemia (iperglicemia) e sulla resistenza all’insulina . Gli scienziati sono ansiosi di studiare la possibilità di modificare l’FGF1 per migliorare l’attività della PDE4. Un’altra via sta prendendo di mira più punti nella via di segnalazione prima che la PDE4 venga attivata.

“La capacità unica di FGF1 di indurre un abbassamento prolungato del glucosio nei topi diabetici insulino-resistenti è una promettente via terapeutica per i pazienti diabetici. Speriamo che la comprensione di questo percorso porti a trattamenti migliori per i pazienti diabetici “, afferma il co-autore senior Michael Downes, uno scienziato senior del personale del laboratorio Evans. “Ora che abbiamo un nuovo percorso, possiamo capire il suo ruolo nell’omeostasi energetica nel corpo e come manipolarlo”.

Altri autori inclusi Sihao Liu, Emanuel Gasser, Jacqueline G. Alvarez, Christopher Moutos, Kyeongkyu Kim, Yuhao Wang, Timothy F. Huddy, Brittany Ross, Yang Dai, David Zepeda, Brett Collins, Emma Tilley, Matthew J. Kolar, Ruth T Yu, Annette R. Atkins e Alan Saghatelian di Salk; Tim van Zutphen, Theo H. van Dijk e Johan W. Jonker dell’Università di Groningen, nei Paesi Bassi.


Maggiori informazioni: Ronald M. Evans, FGF1 e lipolisi di controllo dell’insulina per vie convergenti, Cell Metabolism (2022). DOI: 10.1016/j.cmet.2021.12.004 . www.cell.com/cell-metabolism/f … 1550-4131(21)00623-9

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