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L’orologio circadiano nello scompenso cardiaco

L’interruzione dei ritmi circadiani, che cambiano naturalmente in un ciclo di 24 ore, è stata implicata nelle malattie cardiache, ma non è chiaro come porti alla condizione. Un gruppo di ricerca presso il Baylor College of Medicine e le istituzioni che collaborano hanno studiato la funzione della proteina Rev-erb?/beta , un componente chiave dell’orologio circadiano, sullo sviluppo di malattie cardiache in modelli animali e pazienti umani.

Il team riporta sulla rivista Circulation che il Rev-erb?/beta nei cardiomiociti media un normale ritmo metabolico che consente alle cellule di preferire i lipidi come fonte di energia durante il tempo di riposo dell’animale, durante il giorno per i topi. La rimozione di Rev-erb?/? interrompe questo ritmo, riduce la capacità dei cardiomiociti di utilizzare i lipidi nel tempo di riposo e porta a cardiomiopatia dilatativa progressiva e insufficienza cardiaca letale.

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“Abbiamo studiato come il gene Rev-erb?/beta ha influenzato il metabolismo del cuore eliminandolo specificamente nei cardiomiociti del topo”, ha detto il co-autore Dr. Zheng Sun , professore associato di medicina , sezione di endocrinologia, diabete e metabolismo e di biologia molecolare e cellulare a Baylor. “La mancanza del gene ha provocato un danno cardiaco progressivo che ha portato all’insufficienza cardiaca”.

Per scoprire come Rev-erb?/? ha mediato i suoi effetti, il team ha analizzato l’espressione genica e proteica e un pannello completo di metaboliti e lipidi, sia durante le ore di veglia che di sonno. Hanno scoperto che il gene Rev-erb?/beta è altamente espresso solo durante le ore di sonno e la sua attività è associata al metabolismo dei grassi e degli zuccheri.

“Il cuore risponde in modo diverso alle diverse fonti di energia, a seconda dell’ora del giorno”, spiega l’autrice co-corrispondente, la dott.ssa Lilei Zhang , assistente professore di genetica molecolare e umana e di fisiologia molecolare e biofisica al Baylor. “Nella fase di riposo, che per l’uomo è di notte e per i topi di giorno, il cuore utilizza gli acidi grassi che vengono rilasciati dai grassi come principale fonte di energia. Nella fase attiva, che è di giorno per le persone e di notte per i topi, il cuore ha una certa resistenza ai carboidrati alimentari. Abbiamo scoperto che senza Rev-erb?/?, i cuori hanno difetti metabolici che limitano l’uso di acidi grassi a riposo e c’è un uso eccessivo di zucchero nella fase attiva”.

“Sospettavamo che quando i cuori knockout di Rev-erb?/beta non possono bruciare gli acidi grassi in modo efficiente nella fase di riposo, non hanno abbastanza energia per battere. Quella carenza di energia probabilmente porterebbe a cambiamenti nel cuore che si traducono in una cardiomiopatia dilatativa progressiva”, ha affermato Sun, membro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

Per testare questa ipotesi, i ricercatori hanno determinato se il ripristino del difetto nell’uso di acidi grassi migliorerebbe la condizione.

“Sappiamo che l’uso di acidi grassi può essere controllato dalle vie metaboliche sensibili ai lipidi. Abbiamo ipotizzato che se avessimo nutrito i topi knockout Rev-erb?/? con più lipidi, forse le vie di rilevamento dei lipidi sarebbero state attivate, avrebbero ignorato il difetto e di conseguenza il cuore sarebbe stato in grado di ricavare energia dai lipidi”, ha spiegato Sun.

I ricercatori hanno nutrito topi knockout Rev-erb?/beta con una delle due diete ricche di grassi. Una dieta era per lo più ricca di grassi. L’altra era una dieta ricca di grassi e ricca di saccarosio, simile alle diete umane che promuovono l’obesità e la resistenza all’insulina. “La dieta ricca di grassi e ricca di saccarosio ha parzialmente alleviato i difetti cardiaci, ma la dieta ricca di grassi no”, ha detto Sun.

“Questi risultati supportano il fatto che il difetto metabolico che impedisce alle cellule cardiache di utilizzare gli acidi grassi come carburante sta causando la maggior parte delle disfunzioni cardiache che vediamo nei topi knockout per Rev-erb?/beta . È importante sottolineare che dimostriamo anche che la correzione del difetto metabolico può aiutare a migliorare la condizione”, ha detto Zhang.

Implicazioni cliniche nel paradosso dell’obesità e nella cronoterapia

“Ci sono tre implicazioni cliniche da questo lavoro”, ha detto Sun. “In primo luogo, abbiamo analizzato la funzione dell’orologio molecolare nei tessuti cardiaci di pazienti con cardiomiopatia dilatativa che avevano ricevuto trapianti di cuore per esplorare se la funzione dell’orologio fosse associata alla gravità della dilatazione cardiaca nell’uomo. Sono stati prelevati campioni di tessuto in diversi momenti della giornata ed è stato calcolato il rapporto tra l’espressione genica dei geni circadiani Rev-erb?/Beta e Bmal1 fornendo un cronotipo. Abbiamo scoperto che il cronotipo del cuore è correlato alla gravità della dilatazione cardiaca”.

“La seconda implicazione è che l’obesità e la resistenza all’insulina, noti fattori di rischio clinico per l’insufficienza cardiaca, possono essere paradossalmente protettivi contro l’insufficienza cardiaca, entro una certa finestra temporale, probabilmente fornendo acidi grassi nella fase di riposo”, ha affermato Sun.

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Infine, i ricercatori hanno esplorato la possibilità di manipolare farmacologicamente il metabolismo degli acidi grassi e degli zuccheri per migliorare la condizione. Hanno scoperto che mentre i farmaci possono aiutare a ripristinare le vie metaboliche alterate, era importante somministrare i farmaci allineati con il ritmo circadiano interno delle corrispondenti vie metaboliche. Se i farmaci venivano somministrati fuori sincronia con il percorso che intendevano ripristinare, il trattamento non migliorava la condizione cardiaca”.

Questi risultati evidenziano l’importanza della cronoterapia, la programmazione dei farmaci secondo il ritmo circadiano, non solo in questo studio, ma per molti altri farmaci.

“Dei primi 100 farmaci più prescritti negli Stati Uniti, almeno la metà di loro ha un obiettivo collegato a un ritmo circadiano”, ha detto Zhang. “Ciò indica che affinché questi farmaci siano efficaci, devono essere assunti in un modo specifico per il tempo. Sfortunatamente, non lo sono. Vogliamo sottolineare l’importanza di prendere in considerazione il ritmo circadiano quando si programmano i farmaci”.

Per un elenco completo di tutti i contributori a questo lavoro, le loro affiliazioni e il supporto finanziario, vedere la pubblicazione.

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