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Imeglimin: una nuova arma promettente ed efficace nel trattamento del diabete di tipo 2

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Imeglimin è una nuova molecola attualmente in fase di sviluppo per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, ed è il primo agente della classe “glimin” di farmaci ipoglicemizzanti. Un controllo ottimale della glicemia nel diabete di tipo 2 è un prerequisito per correggere i difetti sia nella secrezione di insulina che nella sensibilità all’insulina. 1  L’imeglimin presenta un meccanismo d’azione unico che prende di mira le tre principali componenti fisiopatologiche del diabete di tipo 2: ridotta captazione del glucosio da parte del tessuto muscolare, eccessiva gluconeogenesi epatica e aumentata  apoptosi delle cellule beta. Recenti studi di fase II e di fase III hanno dimostrato l’efficacia di imeglimin, sia come monoterapia che in combinazione con altri farmaci ipoglicemizzanti, nel migliorare i livelli di emoglobina glicata (HbA1c) e glicemia a digiuno (FPG). 2 Questa è una revisione narrativa che riassume soggettivamente i dati disponibili trovati su PubMed, illustrando il potenziale per imeglimin di essere un candidato promettente per il trattamento del diabete di tipo 2 in tutte le fasi dello spettro della malattia. Ai fini della natura concisa di questa recensione, abbiamo scelto di concentrarci sull’impatto di imeglimin su HbA1c e FPG.

Farmacocinetica: proprietà chimiche

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L’imeglimina è un composto tetraidrotriazinico. Il suo nome chimico è (6R)-(+)-4-dimetilammino-2-immino-6-metil-1,2,5,6-tetraidro-1,3,5-triazina cloridrato e il suo sito d’azione principale è i mitocondri delle cellule aerobiche, dove altera la fosforilazione ossidativa, fungendo anche da substrato per i trasportatori di cationi organici. 3 Ci sono segni che suggeriscono che imeglimin induca un aumento della fosforilazione della proteina chinasi B insulino-dipendente, sia nel fegato che nelle cellule muscolari. Nel fegato, imeglimin modifica il flusso dei substrati e riequilibra le vie, favorendo il complesso II, inibendo il complesso I (inibizione mitocondriale competitiva) e ripristinando le funzioni del complesso III. Di conseguenza, riduce la steatosi epatica e le specie reattive dell’ossigeno (ROS) prodotte nei mitocondri e aumenta l’attività epatica della 3-idrossiacetil-CoA deidrogenasi. 4

Imeglimin dimostra un moderato assorbimento intestinale (50–80%) attraverso il meccanismo dell’assorbimento paracellulare attivo; tuttavia, dosaggi aumentati di imeglimin orale hanno determinato un ridotto assorbimento intestinale, probabilmente a causa della saturazione del meccanismo di trasporto attivo. 5  Di conseguenza, la distribuzione del farmaco attraverso il flusso sanguigno è veloce e il legame con le proteine ??plasmatiche è basso. Inoltre, non ci sono prove di inibizione o induzione del citocromo P450. 5  L’imeglimin viene escreto attraverso i reni e rimane per lo più invariato. 6 Un recente studio di Chevalier et al. ha indicato che è sicuro e ben tollerato nei pazienti con compromissione epatica moderata, poiché l’aumento della concentrazione plasmatica massima e l’area sotto la curva (AUC) di concentrazione/tempo non sono stati riportati come clinicamente significativi. 6

Meccanismo d’azione e studi preclinici

Imeglimin sembra affrontare tre vie principali del diabete di tipo 2 invertendole o migliorandole. Questi includono i) eccessiva produzione epatica di glucosio; ii) alterato assorbimento periferico del glucosio da parte dei tessuti insulino-sensibili; e iii)  disfunzione delle cellule beta del pancreas. È un farmaco unico a causa delle sue molteplici azioni, che sembrano fare di imeglimin un nuovo promettente agente antidiabetico. I principali meccanismi d’azione proposti da Imeglimin sono riassunti di seguito.

Inibizione della produzione epatica di glucosio

Imeglimin ha mostrato un effetto inibitorio nella produzione di glucosio sia in cellule epatiche di ratto isolate che in fette di fegato di ratto. 4,5  Inoltre, imeglimin ha provocato una riduzione del glucosio prodotto dalle cellule isolate in un pattern concentrazione-dipendente, con riduzioni che vanno dal 9% (per 0,25 mmol/L) all’80% (per 1,5 mmol/L), che è paragonabile ai risultati della metformina nei suoi dosaggi più alti. 7  Nelle fette di fegato era evidente anche l’inibizione della produzione di glucosio; in un modello dose-dipendente, la riduzione variava dal 14% (per 2,5 mmol/L) all’84% (per 10 mmol/L). 5 A livello molecolare, imeglimin ha ottenuto questi risultati sottoregolando la fosfoenolpiruvato carbossichinasi (PEPCK) e la glucosio-6-fosfatasi (G6Pase) in epatociti isolati di ratto e inibendo l’acidosi lattica attraverso la via mitocondriale-dipendente. 3,4

Stimolazione dell’assorbimento di glucosio nel muscolo scheletrico

Nelle colture di cellule muscolari, imeglimin ha mostrato efficacia inducendo l’assorbimento di glucosio da parte delle cellule muscolari, che era statisticamente significativo alla dose di 0,5 mmol/L (p<0,01), con un aumento fino a 3,3 volte alla dose massima somministrata ( 2 mmol/L), rispetto al controllo.  In vivo , nel muscolo soleo e gastrocnemio di ratti diabetici con streptozotocina, imeglimin ha mostrato un aumento statisticamente significativo (p<0,01) dell’assorbimento di glucosio anche alla dose più bassa (25 mg/kg), riportando l’assorbimento alla normalità per i ratti diabetici a 50 mg/kg e 100 mg/kg (p<0,05 e p<0,01, rispettivamente). 7 Ci sono vari percorsi molecolari proposti per l’azione di imeglimin sulla sensibilità all’insulina, anche se non sono completamente compresi. Un modo proposto è l’aumento della fosforilazione di Akt (protein chinasi B), che passa la trasduzione del segnale dell’insulina; un’altra possibile via potrebbe includere l’espressione del trasportatore del glucosio-4 e la regolazione della fosforilazione del substrato del recettore dell’insulina. 3,4

Inversione della  disfunzione delle cellule beta del pancreas

Ci sono diversi studi che dimostrano una migliore secrezione di insulina stimolata dal glucosio in modelli animali. Nel pancreas perfuso di ratti diabetici con streptozotocina, imeglimin ha provocato la secrezione di insulina, esclusivamente in presenza di glucosio. Questo effetto non è apparso in assenza di glucosio, mostrando un forte pattern d’azione stimolato dal glucosio. In uno studio su ratti Wistar non diabetici, la produzione di insulina è aumentata del 25% nel gruppo imeglimin rispetto al gruppo di controllo, ai livelli più alti di iperglicemia durante un clamp iperglicemico. D’altra parte, sitagliptin e repaglinide hanno indotto un aumento rispettivamente del 25% e dell’11%. 7 Questo effetto era assente ai livelli glicemici basali e al primo stadio dell’iperglicemia. Nei ratti diabetici con streptozotocina neonatale, imeglimin ha provocato un aumento dei livelli di insulina a tutti i livelli di glucosio testati, con un aumento del 48% ai livelli basali, del 62% al primo stadio di iperglicemia e del 68% al secondo stadio. 7  Sulla base di un recente studio sui roditori svegli, 1 settimana di trattamento con imeglimin ha mostrato un aumento della secrezione di insulina dipendente dal glucosio, con un aumento stimato del 36% della  sensibilità al glucosio delle cellule beta. È anche interessante notare che i livelli di glucagone non sono stati influenzati. 8  Su base molecolare, la secrezione postprandiale di insulina è mediata da un meccanismo nicotinamide adenina dinucleotide-dipendente. 3,4,8

Imeglimin ha anche mostrato risultati promettenti come potenzialmente protettivo  dall’apoptosi delle cellule beta del pancreas e dalla morte delle cellule beta indotta dal glucosio  , suggerendo che potrebbe aiutare a preservare la  massa cellulare beta funzionale. 4  Nelle cellule beta del pancreas di ratto , imeglimin ha ridotto l’apoptosi basale in assenza di citochine del 10%. 7 In presenza di citochine, è stato osservato che imeglimina diminuisce l’effetto pro-apoptotico dovuto alle citochine e ha dimostrato una riduzione della morte cellulare apoptotica del 37% e del 25%, rispettivamente a 0,1 mmol/L e 1 mmol/L, . 7  Inoltre, imeglimin ha mostrato un ampio effetto protettivo sulla tossicità indotta dal glucosio. 4 I percorsi molecolari alla base di queste azioni sono principalmente legati ai mitocondri e il meccanismo proposto è il cambiamento nei pori di transizione della permeabilità dei mitocondri. Imeglimin previene la morte cellulare indotta dall’iperglicemia nelle cellule endoteliali microvascolari umane-1 (HMEC-1) attraverso l’inibizione dell’apertura dei pori di transizione della permeabilità senza inibire la respirazione mitocondriale o influenzare lo stato energetico cellulare. 3,4

Ulteriori effetti e vantaggi

La protezione dai ROS per effetto dell’azione di imeglimin può essere estesa anche ad altri organi. Uno studio ha indicato che imeglimin può presentare benefici cardiovascolari, poiché ha mostrato segni promettenti nei ratti con sindrome metabolica. In questo studio sono stati riportati un miglioramento della funzione cardiaca e un aumento della perfusione del tessuto del ventricolo sinistro. Questi miglioramenti sono stati associati a una riduzione della produzione di ROS da parte del ventricolo sinistro, un aumento del rilassamento dell’arteria coronarica dipendente dall’endotelio e una riduzione dell’albuminuria, seguita da una diminuzione della fibrosi interstiziale renale. I tassi di danno tubulare e infiammazione interstiziale, tuttavia, non sembravano cambiare in modo significativo. 9

Studi clinici

La metformina è l’agente di prima linea nel trattamento del diabete di tipo 2, principalmente per la sua sicurezza, efficacia e basso costo. Non provoca ipoglicemia e offre un’efficace riduzione dell’HbA1c in monoterapia o in combinazione con altri ipoglicemizzanti orali. Tuttavia, in alcuni pazienti, l’uso della metformina è limitato, principalmente a causa dei suoi effetti collaterali gastrointestinali. 10  Esistono diversi studi di fase II e di fase III che dimostrano l’efficacia di imeglimin come opzione alternativa. 1

In uno studio di fase IIa a tre bracci paralleli di 4 settimane condotto da Pirags et al. su 59 pazienti con diabete di tipo 2, imeglimin è stato confrontato con metformina e placebo in base al profilo di sicurezza e all’efficacia nel ridurre la concentrazione plasmatica di glucosio AUC (AUC PG ). I pazienti (HbA1c: 6,5–8,5%) non hanno ricevuto alcun trattamento o sono stati trattati con sulfonilurea o metformina in monoterapia prima dell’inizio dello studio e sono stati randomizzati a imeglimin 2.000 mg una volta al giorno, imeglimin 1.000 mg due volte al giorno ( BID), metformina 850 mg BID (livelli medi di HbA1c basali rispettivamente di 7,41, 7,07 e 7,27%) o placebo. Imeglimin BID ha presentato la maggiore riduzione dell’AUC PG dal basale, seguito da metformina e imeglimin una volta al giorno (rispettivamente -33%, -30% e -10%). I risultati di questo studio hanno indicato che imeglimin ha presentato un’efficacia simile alla metformina. 11

In un secondo studio multicentrico di fase IIa, a quattro bracci, controllato da Pirags et al. in 128 pazienti con diabete di tipo 2, i pazienti che erano naïve al trattamento o che avevano ricevuto una sulfonilurea o metformina in monoterapia sono stati randomizzati a imeglimin 500 mg BID, imeglimin 1.500 mg BID, metformina 850 mg BID o placebo (livelli medi di HbA1c basale di 7,20%, 7,35%, 7,12% e 7,21% rispettivamente). Imeglimin 1.500 mg BID e metformina BID sono risultati superiori al placebo nella valutazione dell’AUC fino a 6 ore (AUC 0-6 ore) per il glucosio durante un pasto prolungato, ed entrambi hanno portato alla riduzione di FPG e HbA1c rispetto al basale; imeglimin 500 mg BID è stato il dosaggio meno efficace e ha portato a un aumento di FPG e HbA1c rispetto al basale in tutti i gruppi di imeglimin. Per quanto riguarda il profilo di sicurezza di imeglimin, solo 16 pazienti hanno manifestato cefalea rispetto ai 20 pazienti nel gruppo metformina e gli effetti collaterali gastrointestinali sono stati osservati principalmente nel gruppo metformina. 11  Sebbene questi studi evidenzino l’efficacia di imeglimin sulla base di parametri glicemici specifici, non possono esaminare in modo affidabile il vero effetto di imeglimin sull’HbA1c, che rappresenta una media della glicemia a 3 mesi. 2

In uno studio multicentrico, randomizzato e controllato, 156 pazienti (HbA1c >7,5%) sono stati randomizzati 1:1 a ricevere imeglimin 1.500 mg BID o placebo, in aggiunta a una dose stabile di metformina (1.500-2.000 mg/die). A 12 settimane, i pazienti in terapia combinata metformina + imeglimina hanno mostrato una diminuzione significativa rispetto al basale sia di HbA1c (8,5–7,8% contro 8,6–8,3%) che di FPG (10,4–9,5% contro 10,3–10,6%) rispetto a metformina + gruppo placebo. La terapia con metformina + imeglimina è stata ben tollerata, con un profilo di sicurezza simile a metformina + placebo. 12 In un secondo studio multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, condotto da Fouqueray et al., 170 pazienti (HbA1c >7,5%) in monoterapia con sitagliptin sono stati randomizzati a ricevere sitagliptin + placebo o sitagliptin + imeglimin 1.500 mg BID per 12 settimane. Nel braccio imeglimin, si è verificata una notevole diminuzione dell’HbA1c (-0,6%) rispetto al basale (8,5%), rispetto a un aumento dello 0,12% nel gruppo placebo (HbA1c basale: 8,47%). C’è stata anche una diminuzione significativa dell’FPG (-0,93% dal basale (10,53%), rispetto a una diminuzione dello 0,11% nel gruppo placebo. Gli effetti collaterali riportati nel gruppo imeglimin erano simili a quelli del gruppo placebo. 13 Inoltre, non sono state rilevate differenze significative nelle variazioni medie dal basale alla settimana 12 tra i gruppi di trattamento per i livelli di trigliceridi e proteina C-reattiva, nonché per la pressione sanguigna sistolica. Sulla base di questi studi, si può concludere che la somministrazione di imeglimin BID è più efficace della somministrazione una volta al giorno e può essere utilizzata in modo efficiente in combinazione con metformina o sitagliptin senza effetti collaterali importanti rispetto al placebo. 12,13

In un recente studio più ampio che ha incluso 299 adulti giapponesi con diabete che erano naïve al trattamento o precedentemente trattati con un solo farmaco antidiabetico orale, il profilo di efficacia e sicurezza di imeglimin in monoterapia è stato valutato rispetto al placebo. 14In questo studio clinico di fase IIb, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, dose-ranging, della durata di 24 settimane, i partecipanti sono stati randomizzati (1:1:1:1) a: imeglimin 500 mg, imeglimin 1.000 mg, imeglimin 1.500 mg o placebo BID. Alla settimana 24, imeglimin ha ridotto considerevolmente l’HbA1c rispetto al placebo (imeglimin 500 mg rispetto al placebo: -0,52%; imeglimin 1.000 mg rispetto al placebo: -0,94%; imeglimin 1.500 mg rispetto al placebo: -1,00%). Eventi avversi sono stati osservati rispettivamente nel 68,0%, 62,2%, 73,3% e 68,0% dei pazienti trattati con imeglimin 500 mg, imeglimin 1.000 mg, imeglimin 1.500 mg e placebo. Gli eventi avversi più comuni sono stati infezioni e infestazioni, con un leggero aumento rispetto al placebo in tutti i gruppi di imeglimin. I secondi eventi avversi più comuni sono stati i disturbi gastrointestinali. La percentuale di pazienti che hanno riportato eventi gastrointestinali è stata maggiore nel gruppo imeglimin 1.500 mg rispetto al placebo e ad altri gruppi di dosaggio imeglimin; alla dose di 1.500 mg c’era una percentuale maggiore di diarrea, disturbi addominali, nausea e vomito. Gli eventi ipoglicemici sono stati bilanciati tra i gruppi. Secondo questo studio, imeglimin si è dimostrato ben tollerato come monoterapia, aumentando significativamente il controllo glicemico riducendo l’HbA1c, rispetto al placebo.14

L’approvazione di imeglimin in Giappone è supportata da un programma clinico di fase III, che comprende tre studi: TIMES 1, TIMES 2 e TIMES 3 (Trials of imeglimin per efficacia e sicurezza). 15 – 17 In TIMES 1, uno studio in monoterapia randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che includeva 213 pazienti giapponesi (età media 62 anni) con diabete di tipo 2, imeglimin somministrato per via orale (1.000 mg BID) è stato confrontato con placebo per 24 settimane. Nel gruppo imeglimin, si è verificata una riduzione notevolmente maggiore di HbA1c rispetto al gruppo placebo (gruppo placebo media HbA1c al basale 7,93%), con una variazione media HbA1c corretta con placebo rispetto al basale di -0,87%. La diminuzione del livello di FPG è stata anche maggiore tra i pazienti che hanno ricevuto imeglimin rispetto al placebo (riduzione media dei minimi quadrati [LS] aggiustata per il placebo di 19 mg/dL nel gruppo imeglimin). In TIMES 1, solo il 44,3% dei pazienti trattati con imeglimin e il 44,9% di quelli trattati con placebo hanno riportato effetti avversi, mentre rispettivamente il 2,8% e il 5,6%15

I risultati degli studi TIMES 2 e TIMES 3 sono stati recentemente presentati al 56° meeting annuale dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete. 16,17In TIMES 2, uno studio di 52 settimane, in aperto, a gruppi paralleli, imeglimin 1.000 mg BID è stato somministrato per via orale a 714 pazienti giapponesi con diabete di tipo 2 in monoterapia o in aggiunta a dosi stabili di orale o approvato, iniettabile terapie ipoglicemizzanti. Le rispettive variazioni dei valori medi di HbA1c rispetto al basale a 52 settimane dalla co-somministrazione di imeglimin e degli altri ipoglicemizzanti studiati sono state le seguenti: inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (-0,92%), tiazolidinedioni (-0,88%), inibitori dell’alfa-glucosidasi (-0,85%), glinidi (-0,70%), metformina (-0,67%), inibitori della proteina 2 di trasporto sodio-glucosio (-0,57%), sulfaniluree (-0,56%), agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone (-0,12 %), imeglimin in monoterapia (-0,46%). 16

Nello studio TIMES 3, la combinazione di imeglimin e insulina è stata studiata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 16 settimane su 215 pazienti giapponesi con diabete di tipo 2 che non erano sufficientemente controllati con la terapia insulinica (HbA1c media con placebo- riduzione corretta dal basale a 16 settimane: -0,60%, p<0,0001; endpoint primario). Di conseguenza, in un periodo di estensione in aperto di 36 settimane non controllato con placebo, 208 partecipanti che hanno completato la prima fase dello studio di 16 settimane, controllata con placebo, hanno ricevuto imeglimin 1.000 mg BID per via orale e insulina. Nel gruppo che ha ricevuto imeglimin e insulina per 16 settimane e imeglimin e insulina per le 36 settimane successive, è stata osservata una diminuzione dello 0,64% di HbA1c media rispetto al basale. Infine, nel gruppo che ha ricevuto placebo e insulina per le prime 16 settimane,17

Sia in TIMES 2 che in TIMES 3, gli eventi avversi erano simili ai precedenti studi clinici; nel complesso, il profilo di sicurezza di imeglimin è stato favorevole e l’incidenza di eventi avversi è stata simile a quella di un placebo. Gli eventi ipoglicemici riportati durante TIMES 3 sono stati lievi e il numero di pazienti trattati con imeglimin che hanno manifestato ipoglicemia è stato simile al gruppo placebo. 16,17

Analisi

I meccanismi con cui imeglimin migliora la sensibilità all’insulina e  beta -la funzione cellulare non è ancora completamente compresa. L’esame dell’effetto di imeglimin sulle risposte infiammatorie, sulla secrezione di glucagone e sulla funzione mitocondriale può rivelare altri aspetti farmacologici che dimostrano il potenziale di questa nuova promettente molecola. Finora, sono stati condotti solo pochi ampi studi clinici di fase III per valutare l’efficacia di imeglimin in monoterapia o in combinazione con altri agenti antidiabetici approvati. Finora, imeglimin ha mostrato un buon profilo di sicurezza nella maggior parte dei recenti studi clinici; ha mostrato una minore frequenza di effetti avversi gastrointestinali rispetto alla metformina, pur dimostrando un’efficacia simile sul controllo glicemico, sia in monoterapia che in combinazione con altri farmaci antidiabetici. 2 Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la somministrazione di imeglimin è stata ben tollerata. 6  Sebbene l’aumento della concentrazione plasmatica massima in questi individui non sia stato segnalato come clinicamente significativo, è necessario condurre ulteriori ricerche per esaminare il profilo di sicurezza degli individui con grave insufficienza epatica.

Questa recensione presenta una panoramica generale di imeglimin, compreso il suo meccanismo d’azione, e gli studi più importanti nel programma di sviluppo clinico di questo promettente agente. In contrasto con una revisione sistematica, questo documento mira a presentare questo agente di sottosviluppo alla comunità medica in modo completo e narrativo. Tuttavia, la valutazione delle ricerche più rilevanti su questo argomento riassume l’attuale mancanza di conoscenza e dimostra la necessità di ricerche future.


Pubblicato su Touch Endocrinology il 17 gennaio 2022.

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