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La nanoterapia offre nuove speranze per il trattamento del diabete di tipo 1

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I ricercatori hanno aperto nuove strade al trapianto di isole utilizzando nanoparticelle per somministrare un regime farmacologico immunosoppressivo

Gli individui che vivono con il diabete di tipo 1 devono seguire attentamente i regimi di insulina prescritti ogni giorno, ricevendo iniezioni dell’ormone tramite siringa, pompa per insulina o qualche altro dispositivo. E senza trattamenti vitali a lungo termine, questo corso di trattamento è una condanna a vita.

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Le isole pancreatiche controllano la produzione di insulina quando i livelli di zucchero nel sangue cambiano e, nel diabete di tipo 1, il sistema immunitario del corpo attacca e distrugge tali cellule produttrici di insulina. Il trapianto di isole è emerso negli ultimi decenni come una potenziale cura per il diabete di tipo 1. Con le isole trapiantate sane, i pazienti con diabete di tipo 1 potrebbero non aver più bisogno di iniezioni di insulina, ma gli sforzi di trapianto hanno subito battute d’arresto poiché il sistema immunitario continua a rifiutare alla fine nuove isole. Gli attuali farmaci immunosoppressori offrono una protezione inadeguata per le cellule e i tessuti trapiantati e sono afflitti da effetti collaterali indesiderati.

Ora un team di ricercatori della Northwestern University ha scoperto una tecnica per contribuire a rendere più efficace l’immunomodulazione. Il metodo utilizza nanocarrier per riprogettare la rapamicina, un immunosoppressore comunemente usata. Utilizzando questi nanocarrier caricati con rapamicina, i ricercatori hanno generato una nuova forma di immunosoppressione in grado di colpire cellule specifiche correlate al trapianto senza sopprimere risposte immunitarie più ampie.

L’ articolo è stato pubblicato oggi (17 gennaio) sulla rivista Nature Nanotechnology. Il team della Northwestern è guidato da Evan Scott , il professore di Kay Davis e professore associato di ingegneria biomedica presso la McCormick School of Engineering della Northwestern e microbiologia-immunologia presso la Feinberg School of Medicine della Northwestern University , e Guillermo Ameer , il professor Daniel Hale Williams di ingegneria biomedica presso McCormick e Chirurgia a Feinberg. Ameer è anche direttore del Center for Advanced Regenerative Engineering (CARE) .

Specificare l’attacco del corpo

Ameer ha lavorato per migliorare i risultati del trapianto di isole fornendo agli isolotti un ambiente ingegnerizzato, utilizzando biomateriali per ottimizzarne la sopravvivenza e la funzione. Tuttavia, i problemi associati all’immunosoppressione sistemica tradizionale rimangono un ostacolo alla gestione clinica dei pazienti e devono anche essere affrontati per avere un vero impatto sulle loro cure, ha affermato Ameer.

“Questa è stata un’opportunità per collaborare con Evan Scott, leader nell’immunoingegneria, e impegnarsi in una collaborazione di ricerca sulla convergenza che è stata ben eseguita con un’enorme attenzione ai dettagli da Jacqueline Burke, una ricercatrice laureata della National Science Foundation”, ha affermato Ameer.

La rapamicina è ben studiata e comunemente usata per sopprimere le risposte immunitarie durante altri tipi di trattamento e trapianti, notevole per la sua vasta gamma di effetti su molti tipi di cellule in tutto il corpo. Tipicamente somministrato per via orale, il dosaggio della rapamicina deve essere attentamente monitorato per prevenire effetti tossici. Tuttavia, a dosi più basse ha scarsa efficacia in casi come il trapianto di isole.

Scott , anche lui membro di CARE, ha detto di voler vedere come il farmaco potrebbe essere potenziato inserendolo in una nanoparticella e “controllando dove va all’interno del corpo”.

“Per evitare gli ampi effetti della rapamicina durante il trattamento, il farmaco viene generalmente somministrato a bassi dosaggi e tramite vie di somministrazione specifiche, principalmente per via orale”, ha affermato Scott. “Ma nel caso di un trapianto, devi somministrare abbastanza rapamicina per sopprimere sistematicamente i linfociti T, che possono avere effetti collaterali significativi come perdita di capelli, ulcere della bocca e un sistema immunitario complessivamente indebolito”.

Dopo un trapianto, le cellule immunitarie, chiamate cellule T, rigetteranno cellule e tessuti estranei di nuova introduzione. Gli immunosoppressori vengono utilizzati per inibire questo effetto, ma possono anche influire sulla capacità del corpo di combattere altre infezioni bloccando le cellule T in tutto il corpo. Ma il team ha formulato il nanocarrier e la miscela di farmaci per avere un effetto più specifico. Invece di modulare direttamente le cellule T, il bersaglio terapeutico più comune della rapamicina, le nanoparticelle sarebbero progettate per colpire e modificare le cellule presentanti l’antigene (APC) che consentono un’immunosoppressione più mirata e controllata.

L’uso delle nanoparticelle ha anche consentito al team di somministrare rapamicina attraverso un’iniezione sottocutanea, che hanno scoperto utilizza una diversa via metabolica per evitare un’ampia perdita di farmaci che si verifica nel fegato dopo la somministrazione orale. Questa via di somministrazione richiede una quantità significativamente inferiore di rapamicina per essere efficace, circa la metà della dose standard.

“Ci siamo chiesti, la rapamicina può essere riprogettata per evitare la soppressione non specifica delle cellule T e invece stimolare una via tolerogenica fornendo il farmaco a diversi tipi di cellule immunitarie?” disse Scott. “Cambiando i tipi cellulari presi di mira, abbiamo effettivamente cambiato il modo in cui è stata raggiunta l’immunosoppressione”.

Un “sogno irrealizzabile” nella ricerca sul diabete

Il team ha testato l’ipotesi sui topi, introducendo il diabete nella popolazione prima di trattarli con una combinazione di trapianto di isole e rapamicina, somministrata tramite il regime orale standard di Rapamune® e la loro formulazione di nanocarrier. A partire dal giorno prima del trapianto, ai topi sono state somministrate iniezioni del farmaco alterato e hanno continuato le iniezioni ogni tre giorni per due settimane.

Il team ha osservato effetti collaterali minimi nei topi e ha scoperto che il diabete è stato sradicato per la durata del loro processo di 100 giorni; ma il trattamento dovrebbe durare per tutta la vita del trapianto. Il team ha anche dimostrato che la popolazione di topi trattati con il farmaco nano-fornito aveva una “risposta immunitaria robusta” rispetto ai topi trattati con il farmaco standard.

Il concetto di potenziamento e controllo degli effetti collaterali dei farmaci tramite la nanofornitura non è nuovo, ha affermato Scott. “Ma qui non stiamo migliorando un effetto, lo stiamo cambiando: riproponendo il percorso biochimico di un farmaco, in questo caso l’inibizione di mTOR da parte della rapamicina, stiamo generando una risposta cellulare completamente diversa”.

La scoperta del team potrebbe avere implicazioni di vasta portata. “Questo approccio può essere applicato ad altri tessuti e organi trapiantati, aprendo nuove aree di ricerca e opzioni per i pazienti”, ha affermato Ameer. “Stiamo ora lavorando per portare questi risultati molto entusiasmanti un passo più vicino all’uso clinico”.

Jacqueline Burke, la prima autrice dello studio e ricercatrice laureata della National Science Foundation e ricercatrice che lavora con Scott e Ameer presso CARE, ha affermato di non poter credere alle sue letture quando ha visto la glicemia dei topi precipitare da livelli altamente diabetici a un numero pari . Ha continuato a ricontrollare per assicurarsi che non fosse un colpo di fortuna, ma ha visto il numero sostenuto nel corso dei mesi.

La ricerca colpisce vicino a casa

Per Burke, un dottorando che studia ingegneria biomedica, la ricerca colpisce più vicino a casa. Burke è una di queste persone per cui gli scatti quotidiani sono una parte ben nota della sua vita. Le è stato diagnosticato il diabete di tipo 1 quando aveva nove anni e da molto tempo sapeva di voler contribuire in qualche modo al campo.

“Nel mio programma passato, ho lavorato sulla guarigione delle ferite per le ulcere del piede diabetico, che sono una complicazione del diabete di tipo 1”, ha detto Burke. “Come persona di 26 anni, non voglio mai davvero arrivarci, quindi ho pensato che una strategia migliore sarebbe quella di concentrarmi su come possiamo trattare il diabete ora in un modo più conciso che imiti gli eventi naturali del pancreas in un non diabetico persona.”

Il team di ricerca di tutto il nord-ovest ha lavorato a esperimenti e pubblicato studi sul trapianto di isole da tre anni, e sia Burke che Scott affermano che il lavoro che hanno appena pubblicato avrebbe potuto essere suddiviso in due o tre articoli. Ciò che hanno pubblicato ora, tuttavia, lo considerano una svolta e affermano che potrebbe avere importanti implicazioni sul futuro della ricerca sul diabete.

Scott ha avviato il processo di brevettazione del metodo e di collaborazione con partner industriali per portarlo infine alla fase di sperimentazione clinica. La commercializzazione del suo lavoro affronterebbe i restanti problemi emersi per le nuove tecnologie come le isole pancreatiche derivate da cellule staminali di Vertex per il trattamento del diabete.

Il documento, “La nanoterapia sottocutanea ripropone il meccanismo immunosoppressivo della rapamicina per migliorare la vitalità dell’innesto di isole allogeniche”, è stato sostenuto dalla National Science Foundation (Premio n. 1453576), il Premio Innovatore del Direttore del National Institute of Health (NHLBI 1DP2HL132390-01), e il Center for Advanced Regenerative Engineering.

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