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Il crosstalk tra le cellule pancreatiche può portare a forme rare di diabete

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Gli enzimi digestivi mutanti si aggregano nelle vicine cellule beta produttrici di insulina, innescando una condizione ereditaria che potrebbe far luce su altre malattie del pancreas.

BOSTON , 20 gennaio 2022 /PRNewswire/ — Nel pancreas, le cellule beta che producono insulina sono raggruppate con altre cellule endocrine che producono ormoni e circondate da cellule esocrine del pancreas che secernono enzimi digestivi. I ricercatori del Joslin Diabetes Center hanno ora mostrato come una forma della rara malattia ereditaria nota come diabete dei giovani a esordio maturo (MODY) sia guidata da enzimi digestivi mutati generati nelle cellule esocrine del pancreas che vengono poi assorbite dalle vicine cellule beta secernenti insulina.

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Questa scoperta può aiutare a comprendere altre malattie del pancreas, incluso il diabete di tipo 1 o di tipo 2, in cui il crosstalk molecolare anormale tra questi due gruppi di cellule potrebbe svolgere un ruolo dannoso, ha affermato il ricercatore senior di Joslin Rohit N. Kulkarni , MD, PhD, Capo della co-sezione della sezione di biologia delle isole e rigenerative di Joslin e professore di medicina alla Harvard Medical School .

La maggior parte delle versioni di MODY sono causate da una singola mutazione nei geni che esprimono proteine ??nelle cellule beta. Ma in una forma di MODY chiamata MODY8, è noto che un gene mutato nelle cellule esocrine vicine dà il via a questo processo dannoso, ha affermato Kulkarni, autore corrispondente in un documento di Nature Metabolism che presenta il lavoro. Gli scienziati del suo laboratorio hanno scoperto che in MODY8, gli enzimi digestivi generati da questo gene mutato si aggregano nelle cellule beta e ne compromettono la salute e la funzione di rilascio dell’insulina.

“Sebbene il pancreas endocrino ed esocrino formino due parti distinte con funzioni disparate, la loro stretta relazione anatomica modella il loro destino”, ha affermato Sevim Kahraman , PhD, ricercatore post-dottorato nel laboratorio Kulkarni e autore principale dell’articolo. “La condizione patologica che si sviluppa in una parte compromette l’altra”.

“Sebbene MODY8 sia una malattia molto rara, potrebbe far luce sui meccanismi generali coinvolti nello sviluppo del diabete”, ha affermato Anders Molven, PhD, autore e professore all’Università di Bergen in Norvegia . “I nostri risultati dimostrano come un processo patologico che inizia nel pancreas esocrino alla fine possa influenzare le cellule beta che producono insulina. Pensiamo che tale diafonia negativa esocrina-endocrina potrebbe essere particolarmente rilevante per comprendere alcuni casi di diabete di tipo 1”.

Kulkarni ha spiegato che anche il gene mutato CEL (carbossil estere lipasi) in MODY8 è considerato un gene di rischio per il diabete di tipo 1. Ciò solleva la questione se alcuni casi di diabete di tipo 1 presentino anche queste proteine ??mutanti aggregate nelle cellule beta, ha affermato.

Lo studio è iniziato modificando una linea cellulare esocrina umana (acinare) per esprimere la proteina CEL mutante. Quando le cellule beta sono state immerse in una soluzione da cellule esocrine mutate o normali, le cellule beta hanno assorbito sia le proteine ????mutate che quelle normali, portando un numero maggiore di proteine ????mutate. Le proteine ??normali sono state degradate da processi regolari nelle cellule beta e sono scomparse nell’arco di diverse ore, ma le proteine ??mutanti no, formando invece aggregati proteici.

Quindi, in che modo questi aggregati hanno influenzato la funzione e la salute delle cellule beta? In una serie di esperimenti, Kahraman e i suoi colleghi hanno dimostrato che le cellule non secernono altrettanto insulina su richiesta, proliferano più lentamente ed erano più vulnerabili alla morte.

Ha confermato questi risultati da linee cellulari con esperimenti in cellule di donatori umani. Successivamente, ha trapiantato cellule esocrine umane (che esprimono ancora l’enzima digestivo mutato o normale) insieme a cellule beta umane in un modello murino progettato per accettare cellule umane. “Anche in quello scenario, potrebbe dimostrare che la proteina mutata viene nuovamente assorbita dalle cellule beta rispetto alla proteina normale e forma aggregati insolubili”, ha detto Kulkarni.

Inoltre, esaminando i pancreas di persone con MODY8 che sono morte per altre cause, i ricercatori hanno visto che le cellule beta contenevano la proteina mutata. “Nei donatori sani, non abbiamo trovato nemmeno la normale proteina nella cellula beta”, ha detto.

“Questa storia di MODY8 è iniziata originariamente con l’osservazione clinica di pazienti diabetici con problemi digestivi, che hanno portato alla scoperta di un denominatore genetico comune”, ha affermato Helge Raeder , MD, coautore e professore all’Università di Bergen . “Nel presente studio, chiudiamo il cerchio collegando meccanicamente questi risultati clinici. Contrariamente alle nostre aspettative, un enzima digestivo normalmente destinato all’intestino è stato invece indotto in errore a entrare nell’isolotto pancreatico nello stato malato, compromettendo infine la secrezione di insulina”.

Oggi, le persone con MODY8 vengono trattate con insulina o farmaci per il diabete orale. Kulkarni ei suoi colleghi cercheranno modi per progettare terapie più su misura e personalizzate. “Ad esempio, possiamo dissolvere questi aggregati proteici o limitare la loro aggregazione nella cellula beta?” Egli ha detto. “Possiamo prendere spunto da ciò che è stato appreso in altre malattie come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson che hanno un meccanismo di aggregazione simile nelle cellule”.

Ercument Dirice di Joslin, Giorgio Basile , Danielle Diegisser, Manoj Gupta e Jiang Hu hanno contribuito al lavoro. Altri coautori includono Jahedul Alam e Bente Johansson dell’Università di Bergen , Ling Huang e Senthil Muthuswamy del Beth Israel Deaconess Medical Center e Chew-Li Soh e Danwei Huangfu del Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Il finanziamento del piombo proveniva dal National Institutes of Health.

FONTE Joslin Diabetes Center

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