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I ricercatori fanno ricrescere la zampa persa della rana: il prossimo passo saranno mammiferi e uomo

Rana artigliata africana normale. Credito: Pouzin Olivier

Per milioni di pazienti che hanno perso gli arti per ragioni che vanno dal diabete al trauma, la possibilità di recuperare la funzione attraverso la rigenerazione naturale rimane fuori portata. La ricrescita di gambe e braccia resta la provincia delle salamandre e dei supereroi.

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Ma in uno studio pubblicato sulla rivista Science Advances, gli scienziati della Tufts University e del Wyss Institute dell’Università di Harvard ci hanno avvicinato ancora di più all’obiettivo della medicina rigenerativa.

Su rane adulte, che sono naturalmente incapaci di rigenerare gli arti, i ricercatori sono stati in grado di innescare la ricrescita di una gamba persa usando un cocktail di cinque farmaci applicato in una cupola di bioreattore indossabile in silicone che sigilla l’elisir sopra il moncone per sole 24 ore. Quel breve trattamento mette in moto un periodo di ricrescita di 18 mesi che ripristina una gamba funzionale.

Molte creature hanno la capacità di rigenerare completamente almeno alcuni arti, tra cui salamandre, stelle marine, granchi e lucertole. I vermi piatti possono anche essere tagliati a pezzi, con ogni pezzo che ricostruisce un intero organismo. Gli esseri umani sono in grado di chiudere le ferite con la crescita di nuovo tessuto e i nostri fegati hanno una capacità notevole, quasi simile a quella di un verme piatto, di rigenerarsi a grandezza naturale dopo una perdita del 50%.

Ma la perdita di un arto grande e strutturalmente complesso, un braccio o una gamba, non può essere ripristinata da alcun processo naturale di rigenerazione negli esseri umani o nei mammiferi. In effetti, tendiamo a coprire le lesioni maggiori con una massa amorfa di tessuto cicatriziale, proteggendolo da ulteriori perdite di sangue e infezioni e prevenendo un’ulteriore crescita.

Avviare la rigenerazione

I ricercatori di Tufts hanno innescato il processo rigenerativo nelle rane artigliate africane racchiudendo la ferita in un cappuccio di silicone, che chiamano BioDome, contenente un gel proteico di seta caricato con il cocktail di cinque farmaci.

Ogni farmaco soddisfaceva uno scopo diverso, incluso reprimere l’infiammazione, inibire la produzione di collagene che porterebbe alla formazione di cicatrici e incoraggiare la nuova crescita delle fibre nervose, dei vasi sanguigni e dei muscoli. La combinazione e il bioreattore hanno fornito un ambiente locale e segnali che hanno spostato la bilancia dalla tendenza naturale a chiudere il moncone e verso il processo rigenerativo.

I ricercatori hanno osservato una crescita drammatica del tessuto in molte delle rane trattate, ricreando una gamba quasi completamente funzionante. I nuovi arti avevano una struttura ossea estesa con caratteristiche simili alla struttura ossea di un arto naturale, un complemento più ricco di tessuti interni (compresi i neuroni) e diverse “dita” crescevano dall’estremità dell’arto, sebbene senza il supporto dell’osso sottostante.

L’arto ricresciuto si muoveva e rispondeva a stimoli come il tocco di una fibra rigida, e le rane sono state in grado di usarlo per nuotare nell’acqua, muovendosi proprio come farebbe una normale rana.

“È emozionante vedere che i farmaci che abbiamo selezionato stavano aiutando a creare un arto quasi completo”, ha affermato Nirosha Murugan, affiliato di ricerca presso l’Allen Discovery Center di Tufts e primo autore dell’articolo. “Il fatto che sia necessaria solo una breve esposizione ai farmaci per mettere in moto un processo di rigenerazione lungo mesi suggerisce che le rane e forse altri animali potrebbero avere capacità rigenerative dormienti che possono essere attivate”.

I ricercatori hanno esplorato i meccanismi attraverso i quali il breve intervento potrebbe portare a una crescita a lungo termine. Nei primi giorni dopo il trattamento, hanno rilevato l’attivazione di percorsi molecolari noti che vengono normalmente utilizzati in un embrione in via di sviluppo per aiutare il corpo a prendere forma.

L’attivazione di questi percorsi potrebbe consentire all’arto stesso di gestire il carico di crescita e organizzazione del tessuto, in modo simile a come avviene in un embrione, piuttosto che richiedere un intervento terapeutico continuo nei molti mesi necessari per far crescere l’arto.

Come funziona il BioDome

Gli animali naturalmente in grado di rigenerarsi vivono principalmente in un ambiente acquatico. Il primo stadio della crescita dopo la perdita di un arto è la formazione di una massa di cellule staminali all’estremità del moncone chiamato blastema, che viene utilizzato per ricostruire gradualmente la parte del corpo perduta. La ferita viene rapidamente coperta dalle cellule della pelle entro le prime 24 ore dopo la lesione, proteggendo il tessuto ricostruttivo sottostante.

“I mammiferi e altri animali in rigenerazione di solito hanno le ferite esposte all’aria o entrano in contatto con il suolo e possono richiedere giorni o settimane per chiudersi con il tessuto cicatriziale”, ha affermato David Kaplan, professore di ingegneria della famiglia Stern presso Tufts e co- autore dello studio. “L’uso del cappuccio BioDome nelle prime 24 ore aiuta a imitare un ambiente simile all’amniotico che, insieme ai farmaci giusti, consente al processo di ricostruzione di procedere senza l’interferenza del tessuto cicatriziale”.

I prossimi passi in rane e mammiferi

Il lavoro precedente del team di Tufts ha mostrato un grado significativo di crescita degli arti innescato da un singolo farmaco, il progesterone, con il BioDome. Tuttavia, l’arto risultante è cresciuto come una punta ed era lontano dall’arto funzionale di forma più normale ottenuto nello studio attuale.

Il cocktail di cinque farmaci rappresenta una pietra miliare significativa verso il ripristino degli arti di rana completamente funzionali e suggerisce che un’ulteriore esplorazione delle combinazioni di farmaci e fattori di crescita potrebbe portare a arti ricresciuti che sono ancora più funzionalmente completi, con dita normali, cinghie e scheletro e caratteristiche muscolari.

“Testeremo in seguito come questo trattamento potrebbe applicarsi ai mammiferi”, ha affermato l’autore corrispondente Michael Levin, Vannevar Bush Professor of Biology presso la School of Arts & Sciences, direttore dell’Allen Discovery Center di Tufts e membro della facoltà associata del Istituto Wyss.

“Coprire la ferita aperta con un ambiente liquido sotto il BioDome, con il giusto cocktail di farmaci, potrebbe fornire i primi segnali necessari per mettere in moto il processo rigenerativo”, ha affermato. “È una strategia incentrata sull’attivazione di programmi anatomici dormienti e intrinseci, non sulla microgestione della crescita complessa, poiché gli animali adulti hanno ancora le informazioni necessarie per creare le loro strutture corporee”.


Ulteriori informazioni: Nirosha J. Murugan et al, La somministrazione acuta di più farmaci tramite un bioreattore indossabile facilita la rigenerazione degli arti a lungo termine e il recupero funzionale nello Xenopus laevis adulto, Science Advances (2022). DOI: 10.1126/sciadv.abj2164 . www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abj2164

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