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Sfruttare le cellule intestinali per trattare i disturbi endocrini? Why not?

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La piattaforma organoide in fase di implementazione potrebbe aiutare a scoprire farmaci che potenziano l’azione delle cellule enteroendocrine a fini terapeutici rivolti al diabete tipo 2

Utilizzando un protocollo di nuova concezione, Daniel Zeve, MD, e David Breault, MD, sono stati in grado di derivare cellule enteroendocrine umane da cellule staminali intestinali umane.
Sono mostrati qui in crescita in un organoide intestinale 3-D.
CREDITO
Daniel Zeve, ospedale pediatrico di Boston

Le cellule enteroendocrine colpiscono al di sopra del loro peso. Composto solo dall’1% circa delle cellule intestinali, producono, come gruppo, circa 15 diversi ormoni. Questi non solo regolano la funzione intestinale e la digestione, ma influenzano anche le funzioni metaboliche come la secrezione di insulina e la regolazione dell’appetito.

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Una nuova piattaforma tecnologica sviluppata presso Boston Children’s potrebbe gettare le basi per sfruttare le cellule enteroendocrine (EE) per invertire il diabete, l’obesità e le condizioni gastrointestinali come la malattia infiammatoria intestinale e la sindrome dell’intestino irritabile. La piattaforma, descritta sulla rivista Nature Communications , è progettata per identificare i farmaci che potrebbero espandere i numeri di EE, indurli a produrre più ormoni necessari o entrambi.

“C’è stato interesse nello sfruttare le cellule staminali intestinali umane e le cellule EE per curare le malattie”, afferma David Breault, MD, PhD , capo associato della Divisione di Endocrinologia del Boston Children’s. “Ma il campo è ancora in una fase nascente. Questo aprirà nuove strade di scoperta”.

Cellule enteroendocrine in espansione

Breault è fondatore e direttore del Gastrointestinal Organoid Core , con sede congiuntamente nelle Divisioni di Endocrinologia e Gastroenterologia del Boston Children’s. Lui e il ricercatore principale dello studio, Daniel Zeve, MD, PhD , hanno ottenuto tessuto da biopsie intestinali di pazienti al Boston Children’s, ospitato in un biorepository, e da pazienti gastrointestinali adulti al Massachusetts General Hospital.

Dai campioni dei pazienti, i ricercatori hanno isolato le cripte intestinali, le “valli” tra i villi intestinali dove risiedono molte cellule staminali intestinali. Dalle cellule staminali intestinali hanno creato organoidi, mini-organi tridimensionali che replicano la biologia del duodeno e del retto. Queste posizioni ospitano un numero relativamente elevato di cellule produttrici di ormoni. Questi organoidi sono poi diventati la loro piattaforma per il test sistematico di librerie di farmaci.

“Abbiamo provato una varietà di piccole molecole con l’obiettivo di produrre più cellule EE e/o più ormoni”, afferma Zeve, medico curante in endocrinologia e membro del laboratorio di Breault.

Il sistema ha identificato tre sostanze chimiche che, utilizzate in diverse combinazioni, guidavano la formazione di cellule EE e la produzione di sei diversi ormoni: somatostatina, serotonina, polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), colecistochinina, peptide YY e peptide simile al glucagone- 1 (GLP-1).

Concentrati sul diabete

Mentre altri hanno cercato di espandere le popolazioni di cellule EE, i nuovi protocolli sono più efficienti ed evitano la necessità di utilizzare tecniche genetiche. Breault e Zeve hanno depositato una domanda di brevetto negli Stati Uniti e ora sperano di ampliare la loro piattaforma per test antidroga ad alto rendimento. Il loro obiettivo è trovare composti approvati dalla FDA che abbiano lo stesso effetto delle loro piccole molecole.

Sono particolarmente interessati a trovare un farmaco orale che consenta alle persone con diabete di tipo 1 di produrre insulina o consentire alle persone con obesità di perdere peso inducendole a produrre GLP-1 per aiutare a regolare l’appetito e l’assunzione di cibo. I farmaci che imitano l’attività del GLP-1 sono stati approvati per la perdita di peso e sono spesso prescritti per il diabete di tipo 2. Tuttavia, hanno effetti collaterali, tra cui nausea, vomito, diarrea, stitichezza, aumento del rischio di infezioni respiratorie, mal di testa e possibilmente pancreatite.

Breault e Zeve possono anche studiare i farmaci per indurre la produzione di GIP, colecistochinina e peptide YY per il diabete e la gestione del peso.

“L’obiettivo finale sarebbe identificare un farmaco che induca la secrezione di più ormoni contemporaneamente”, afferma Zeve. “Questo molto probabilmente imita ciò che accade nel corpo dopo un pasto e può prevenire gli effetti collaterali che potrebbero verificarsi con la produzione eccessiva di un solo ormone”.

Lo studio è stato sostenuto dal National Institute of Health, dalla Juvenile Diabetes Research Foundation, dalla Pediatric Endocrine Society, dalla HHMI Damon Runyon Cancer Research Foundation Fellowship, dalla AGA Research Foundation, dalla Food Allergy Science Initiative, dalla Richard and Susan Smith Family Foundation , The New York Stem Cell Foundation e la Adolph Coors Foundation.