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Piccoli aumenti della glicemia

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Innescano grandi cambiamenti nelle cellule produttrici di insulina

La ricerca sui ratti identifica effetti sorprendenti sulla produzione di ormoni che possono accelerare il diabete.

Nel diabete, piccoli gruppi di “cellule beta” che producono insulina nel pancreas non producono abbastanza ormone per mantenere le persone sane e i loro livelli di glucosio nel sangue aumentano. Forse non sorprende che le loro cellule beta funzionino in modo molto diverso rispetto alle cellule nelle persone con livelli di glucosio nel sangue normali.

Ciò che sorprende è che i cambiamenti nel comportamento delle cellule beta iniziano a verificarsi quando i livelli di glucosio nel sangue sono appena elevati, ancora all’interno dell’intervallo pre-diabete. “Queste concentrazioni leggermente elevate di glucosio sono sufficienti per confondere davvero la cellula”, afferma Gordon Weir, MD, ricercatore senior e medico del personale senior del Joslin Diabetes Center.

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In un articolo pubblicato di recente su Molecular Metabolism , il laboratorio di Weir ha presentato una vasta gamma di nuovi dati su come si comportano le cellule beta a livelli leggermente elevati di glucosio nel sangue. Il lavoro fornisce ulteriori prove importanti di un effetto di “tossicità del glucosio” che aiuta a guidare lo sviluppo del diabete di tipo 1 e di tipo 2.

Studiando le cellule beta nei ratti di laboratorio i cui livelli di glucosio nel sangue erano leggermente elevati, il laboratorio di Weir ha riscontrato cambiamenti nell’espressione genica che influenzano non solo il funzionamento delle cellule, ma la loro capacità di dividersi e crescere, nonché la loro vulnerabilità all’autoimmunità e all’infiammazione.

Weir, professore di medicina alla Harvard Medical School, ha studiato a lungo uno sconcertante fenomeno del diabete di tipo 2 chiamato rilascio di insulina nella prima fase e come questo rilascio viene interrotto con il progredire della malattia.

Nelle persone sane con livelli di glucosio nel sangue normali, spiega Weir, il corpo risponde rapidamente al glucosio con un forte picco di secrezione di insulina. “Se poi prendi persone che hanno livelli di glucosio leggermente più alti, superiori a 100 mg/dl, che non sono nemmeno il diabete, questo rilascio di insulina nella prima fase è compromesso”, dice. “E quando il livello supera i 115 mg/dl, non c’è più. Quindi praticamente tutte le cellule beta non rispondono a quello stimolo acuto”. Fortunatamente, le cellule alla fine si svegliano e rispondono ad altri stimoli abbastanza bene da mantenere la glicemia in un intervallo prediabetico.

In ricerche precedenti, Weir e collaboratori hanno studiato questo fenomeno nei ratti che sono stati modificati chirurgicamente per generare livelli di glucosio nel sangue leggermente alti e hanno scoperto che le cellule beta dei ratti secernevano meno insulina. Nei loro ultimi esperimenti, il team di Joslin ha utilizzato lo stesso approccio insieme a potenti metodi di “sequenziamento dell’RNA” che hanno rivelato modelli di espressione genica nelle cellule beta, quattro o dieci settimane dopo l’intervento chirurgico. “Abbiamo riscontrato incredibili cambiamenti nell’espressione genica e maggiore è il glucosio, peggiori sono i cambiamenti”, afferma Weir.

Come previsto, i geni coinvolti nella secrezione di insulina erano altamente attivi nelle cellule beta. Più sorprendenti sono state le alterazioni recentemente scoperte nell’espressione genica che potrebbero rendere le cellule più vulnerabili. Alcuni di questi cambiamenti erano correlati alla crescita cellulare: le cellule beta sane possono rispondere all’aumento dei livelli di glucosio nel sangue copiandosi, ma queste cellule si bloccavano mentre cercavano di dividersi. Inoltre, le cellule hanno mostrato molte differenze nell’espressione dei geni coinvolti nell’infiammazione cellulare e nell’autoimmunità.

Nel diabete di tipo 1, le cellule immunitarie chiamate “cellule T” iniziano a uccidere le cellule beta e i livelli di glucosio nel sangue iniziano a salire. Il team di Weir ha scoperto che nei ratti con livelli di glucosio leggermente superiori, le cellule beta hanno mostrato aumenti drammatici nell’espressione di alcuni geni chiave coinvolti nelle interazioni delle cellule T. Tale effetto potrebbe rendere le cellule beta un bersaglio migliore per l’attacco autoimmune e quindi accelerare la malattia.

Questa scoperta può migliorare la comprensione della rapida morte delle cellule beta che i pazienti in genere sperimentano appena prima che gli venga diagnosticato il diabete di tipo 1, afferma Weir. Potrebbe anche far luce sul periodo della “luna di miele” che alcune persone sperimentano dopo la diagnosi, in cui i loro livelli di glucosio nel sangue sono relativamente facili da controllare. Durante questo periodo, se i trattamenti con insulina possono riportare le cellule beta rimanenti a livelli di glucosio solo leggermente elevati, le cellule possono funzionare molto meglio, dice.

La tossicità del glucosio potrebbe anche innescare la perdita del rilascio di insulina nella prima fase con lo sviluppo del diabete di tipo 2, afferma Weir. Gli immunologi hanno spesso attribuito questa perdita all’infiammazione delle cellule beta, ma altri studi hanno dimostrato che meno della metà di queste cellule sembra soffrire di infiammazione. “Quindi in qualche modo queste cellule beta senza evidenza di infiammazione finiscono per non secernere correttamente”, dice Weir. “Pensiamo che questi livelli di glucosio più elevati stiano causando il problema”.

Ulteriori prove del ruolo di livelli più elevati di glucosio nel sangue nel diabete di tipo 2 provengono dal sottogruppo di persone sottoposte a intervento chirurgico di bypass gastrico che sono “curate” dal diabete e tornano a livelli di glucosio nel sangue sani. “Anche il loro rilascio di insulina nella prima fase torna alla normalità, il che si adatta perfettamente alla nostra ipotesi”, afferma.

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