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Un nuovo approccio promettente alla prevenzione del diabete

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Il composto sperimentale protegge i topi obesi dai cambiamenti metabolici simili al diabete

Un team di Scripps Research ha scoperto un composto che protegge dai cambiamenti metabolici simili al diabete nei topi obesi, inclusa la riduzione dei depositi di grasso nel fegato dei topi obesi trattati (a destra) rispetto a quelli non trattati (a sinistra).
CREDITO: Scripps Research

Un team di scienziati di Scripps Research ha condotto promettenti test iniziali di una nuova strategia che potrebbe un giorno essere utilizzata per prevenire o curare il diabete di tipo 2.

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Gli scienziati, i cui risultati sono riportati su Nature Communications , hanno testato un composto sperimentale chiamato IXA4 in topi obesi. Hanno dimostrato che il composto attiva una via di segnalazione naturale che protegge gli animali dai cambiamenti metabolici dannosi causati dall’obesità che normalmente porterebbero al diabete.

“Siamo stati in grado di attivare questo percorso sia nel fegato che nel pancreas con questo unico composto, e ciò si è aggiunto a un significativo miglioramento generale della salute metabolica degli animali obesi”, afferma Luke Wiseman, PhD di Scripps Research.

“Questa è la prima volta che qualcuno ha dimostrato che una piccola molecola che attiva questo percorso in questo modo funziona per curare la malattia in un animale vivo”, aggiunge Enrique Saez, PhD.

Lo studio è nato dalla collaborazione tra i laboratori di Saez e Wiseman, entrambi professori del Dipartimento di Medicina Molecolare di Scripps Research e co-autori senior del nuovo documento.

Il diabete di tipo 2 rimane un grave problema di salute pubblica: si stima che circa 30 milioni di persone ne siano affette solo negli Stati Uniti. Guidato in gran parte da sovrappeso e obesità, presenta la perdita della normale regolazione della glicemia e comporta una moltitudine di problemi di salute tra cui maggiori rischi di malattie cardiache, ictus, malattie renali, danni ai nervi, degenerazione della retina e alcuni tipi di cancro. Esistono molti farmaci per il trattamento del diabete di tipo 2, ma nessuno che funziona bene per ogni paziente.

Per diversi anni, il laboratorio di Wiseman ha studiato una via di segnalazione che coinvolge due proteine ??chiamate IRE1 e XBP1. Quando attivato da un certo tipo di stress cellulare, IRE1 attiva XBP1s, che a sua volta altera l’attività di una serie di geni, inclusi molti geni metabolici, nel tentativo di ridurre lo stress cellulare. Studi precedenti suggeriscono che l’attività di questo percorso, almeno a breve termine, può proteggere il fegato e le cellule adipose dagli stress causati dall’obesità, stress che possono danneggiare queste cellule in modi che promuovono il diabete.

Tuttavia, il percorso IRE1/XBP1s non è un obiettivo farmacologico diretto per il diabete. Ricerche precedenti hanno dimostrato che mantenere IRE1/XBP1 acceso cronicamente finisce per danneggiare le cellule, innescare l’infiammazione e peggiorare la disfunzione metabolica generale.

“La segnalazione di IRE1/XBP1 è una risposta allo stress cellulare e tenerlo sempre acceso dice essenzialmente alla cellula che lo stress non può essere risolto, quindi la cellula in effetti si uccide”, afferma Wiseman.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno dimostrato che un composto che hanno identificato alcuni anni fa, IXA4, attiva IRE1/XBP1 solo per poche ore alla volta. Poiché altrimenti consente a IRE1 di spegnersi, in linea di principio può essere somministrato quotidianamente senza attivare la segnalazione deleteria vista con l’attivazione costante di IRE1, rendendolo un candidato promettente da esplorare per i trattamenti umani.

Il team ha utilizzato IXA4 per trattare i topi obesi da una dieta ricca di grassi e ipercalorica. Dopo appena otto settimane, i topi trattati avevano migliorato il metabolismo del glucosio e l’attività dell’insulina, meno accumulo di grasso e infiammazione nel fegato e nessuna perdita di cellule produttrici di insulina nel pancreas, rispetto ai topi obesi non trattati.

IXA4 può raggiungere solo un insieme limitato di tessuti, inclusi fegato e pancreas, e quindi il team sta ora sviluppando altri composti che possono entrare in un insieme più ampio di cellule, comprese le cellule adipose.

“Stiamo anche continuando a lavorare con IXA4 come potenziale trattamento per altri disturbi metabolici come la steatosi epatica”, afferma Saez.

I primi autori dello studio furono Aparajita Madhavan, PhD, allora studente laureato nel laboratorio Wiseman, e Bernard Kok, PhD, ricercatore post-dottorato associato nel laboratorio Saez.

IXA4 è stato sviluppato in collaborazione con il laboratorio di Jeffery Kelly, PhD, Lita Annenberg Hazen Professor of Chemistry presso Scripps Research.

” L’attivazione farmacologica di IRE1/XBP1s promuove il rimodellamento adattivo sistemico nell’obesità ” è stato coautore di Aparajita Madhavan, Bernard Kok, Bibiana Rius, Julia Grandjean, Adekunle Alabi, Verena Albert, Ara Sukiasyan, Evan Powers, Andrea Galmozzi, Enrique Saez e Luke Wiseman, tutto Scripps Research al momento dello studio.

Il lavoro è stato finanziato dal National Institutes of Health (AG046495, DK123038, DK114785).

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