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Avvicinarsi a una cura: i trattamenti promettono di ritardare, migliorare la vita con il diabete di tipo 1

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Close up of lab assistant in uniform, with mask and rubber gloves holding test tube with blood sample while sitting on chair and typing on laptop. Selective focus on test tubes.

Per le persone che convivono con il diabete di tipo 1 e per i medici e i ricercatori che curano e studiano la malattia, il 2021 è stato un anno di risultati rivoluzionari e motivo di ottimismo. Anche se, come con qualsiasi nuovo trattamento sperimentale, le avvertenze abbondano.

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Gli sviluppi nei campi della rigenerazione delle cellule beta, della terapia cellulare sperimentale, del trapianto di cellule staminali e dell’immunoterapia, tra gli altri, hanno prodotto grandi guadagni nella ricerca sul diabete di tipo 1 durante l’ultimo anno, apparentemente mese dopo mese. Ad aprile, la FDA ha concesso la designazione di una terapia rivoluzionaria per un attivatore della glucochinasi orale una volta al giorno (vTv Therapeutics) in aggiunta all’insulina che ha dimostrato di migliorare il controllo glicemico senza aumentare il rischio di ipoglicemia. Nello stesso mese, un gruppo consultivo della FDA ha votato a favore della terapia cellulare sperimentale donislecel (Lantidra, CellTrans), che ha dimostrato di aumentare l’indipendenza dall’insulina e ridurre il numero di eventi ipoglicemici gravi tra i pazienti con diabete di tipo 1 difficile da controllare.

A maggio, un comitato consultivo della FDA ha raccomandato l’approvazione dell’immunoterapia teplizumab (Provention Bio), che ha dimostrato di ritardare lo sviluppo del diabete di tipo 1 in alcuni bambini e adulti ad alto rischio, in alcuni casi di anni, sebbene l’agenzia alla fine abbia rifiutato di approvare la terapia .

A ottobre, Vertex ha annunciato dati positivi a 90 giorni per il primo paziente in uno studio clinico di fase 1/2 a dosaggio di VX-880, una nuova terapia sperimentale a base di cellule staminali per il diabete di tipo 1. Il paziente, lodato nelle notizie, è stato descritto come la prima persona “curata” dal diabete dopo aver ricevuto un’infusione di cellule.

“Ciò che è stato diverso nel 2021 è stato che, per la prima volta, abbiamo finalmente iniziato a uscire dal nostro pensiero sugli ultimi 100 anni” , ha detto a Endocrine Kevan Herold, MD, professore di immunobiologia e medicina del CNH presso la Yale School of Medicine. Oggi . “La nostra strategia di trattamento è stata che ti daremo insulina e osserveremo la tua dieta, e poi scopriremo nuovi modi per somministrare insulina. È stata la stessa storia per 100 anni. Sviluppi come le pompe per insulina ibride a circuito chiuso stanno cambiando assolutamente il modo in cui trattiamo il diabete. Ma è lo stesso approccio”.

I progressi nelle formulazioni di insulina e nelle tecnologie indossabili hanno sostanzialmente migliorato la qualità della vita e ridotto il rischio di grave ipoglicemia per le persone con diabete di tipo 1. Tuttavia, i dispositivi o le insuline più recenti non riescono ancora a ripristinare il normale controllo fisiologico della glicemia. Degli 1,6 milioni di persone che convivono con il diabete di tipo 1 negli Stati Uniti, meno di un terzo regola e mantiene gli obiettivi glicemici in modo coerente.

“Nonostante queste tecnologie nella confezione, l’HbA1c media per una persona con diabete di tipo 1 raramente soddisfa anche gli standard di cura dell’American Diabetes Association”, ha affermato Herold. “Abbiamo chiaramente bisogno di qualcosa per cambiare il paradigma, ed è lì che ci stiamo dirigendo”.

Alcuni progressi, tuttavia, comportano dei rischi. La terapia con cellule staminali, ad esempio, comporta rischi per l’autoimmunità e l’alloimmunità. L’immunoterapia cronica è stata associata a un possibile rischio di cancro. È inoltre necessario fare più lavoro per sapere per quanto tempo sopravvivranno le nuove cellule beta, se tali approcci funzioneranno per tutti coloro che soffrono di diabete di tipo 1 e come rendere tali trattamenti scalabili per i quasi 20 milioni di persone nel mondo che vivono con il diabete di tipo 1. “I progressi sono entusiasmanti. Il modo di guardare a questi sono i primi passi, ma il diavolo è nei dettagli” , ha detto Irl B. Hirsch, MD, professore di medicina presso la University of Washington School of Medicine di Seattle. “Abbiamo questi strumenti meravigliosi, ma per me la vera storia è come possiamo fare un lavoro migliore per il diabete di tipo 1 implementando ciò che già abbiamo? Teplizumab, terapie con cellule staminali, tutte queste cose sono fantastiche, ma la persona media potrebbe non averne mai accesso, mai. Spero di sbagliarmi”.

Il progresso accelera

Per decenni, il ritmo degli sviluppi nello spazio del diabete di tipo 1 è stato lento e metodico, nonostante le passate promesse contrarie. I recenti progressi nella genetica, nella tecnologia e nella raccolta dei dati hanno consentito una maggiore collaborazione e scoperte più rapide.

“Ho passato 10 anni a clonare un gene e purificare una proteina. Ora, non lo fai nemmeno. Basta andare online ed è proprio lì, grazie al progetto genoma” , ha detto Andrew F. Stewart, MD, direttore del Diabetes, Obesity and Metabolism Institute presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai . “Ora stiamo sviluppando strumenti per comprendere l’organizzazione 3D del genoma su un’intera cellula. La bioinformatica e i dati sono avanzati immensamente. Potresti vedere qualcosa e seguirlo per il tuo progetto; Vedo qualcosa e lo inseguo per il mio progetto. Poi li mettiamo insieme ed entrambi vediamo cose che non puoi vedere da solo. Ecco perché le cose stanno accelerando”.

Le terapie per il diabete di tipo 1 che hanno attirato l’attenzione quest’anno sono state decenni di lavoro, secondo Dawn Belt Davis, MD, PhD, professore nella divisione di endocrinologia presso l’Università del Wisconsin-Madison, capo sezione di endocrinologia presso il William S. Middleton Memorial Veterans Hospital, direttore dell’UW-Madison Comprehensive Diabetes Center.

“Dal lato preclinico, da decenni studiamo il concetto di terapia con cellule staminali o di trapianto di isole, trovando modi migliori per migliorare i risultati e ridurre al minimo l’impatto negativo dell’immunosoppressione”, ha detto Davis . “Lo stesso vale per l’attivatore della glucochinasi. Questo è un concetto considerato per molti anni nel diabete di tipo 2, e ora stiamo esaminando l’applicazione per il tipo 1. Ovviamente, ci sono stati alcuni grandi progressi quest’anno per ottenere finalmente i dati della sperimentazione clinica nella fase iniziale; tuttavia, dobbiamo riconoscere che sta arrivando molto tempo e molto lavoro ci ha portato a questo punto”.

‘Non è una fantasia… può succedere’

Annunciando i dati positivi a 90 giorni dal suo studio di fase 1/2, Vertex ha affermato che un paziente con diabete di tipo 1 è stato trattato con una singola infusione di prodotto insulare derivato da cellule staminali embrionali umane VX-880 a metà della dose target, in combinazione con l’immunosoppressione , attraverso la somministrazione di cellule intraportali. Nel 1 anno prima del trattamento, il paziente ha avuto cinque gravi episodi di ipoglicemia ed è stato trattato con 34 U di insulina al giorno. I livelli di peptide C a digiuno e stimolato non erano rilevabili.

Dopo il trattamento, il paziente ha ottenuto un attecchimento riuscito e ha dimostrato “miglioramenti rapidi e robusti” in molteplici misure, inclusi aumenti del digiuno e del peptide C stimolato, miglioramenti nel controllo glicemico, inclusa l’HbA1c, e diminuzioni del fabbisogno di insulina esogena. VX-880 è stato generalmente ben tollerato.

“Le persone hanno cercato per anni di trasformare le cellule staminali – cellule staminali embrionali, cellule staminali dei tessuti, qualsiasi cellula staminale – in cellule beta”, ha affermato Stewart, il cui lavoro si concentra sull’induzione delle cellule beta pancreatiche umane rimanenti nelle persone con tipo 1 e tipo 2 diabete per rigenerarsi con farmaci somministrati per via orale. “L’obiettivo è sempre stato quello di capire come trasformare qualsiasi cellula staminale in una cellula beta matura. Quello che questo studio mi dice è che è possibile. Non è una fantasia; non è una discussione da cocktail party. Può succedere. È enorme. Questo grazie a persone davvero brave che lavorano duramente per molto tempo, senza mollare”.

La necessità di una soppressione immunitaria permanente, tuttavia, comporta rischi di nefrotossicità, infezioni e cancro. Quando i trapianti vengono eseguiti in persone con diabete di tipo 1, prevenire la distruzione ricorrente delle isole autoimmuni rimane una sfida per alcuni pazienti. Il rischio che deriva dall’immunosoppressione deve essere bilanciato con i rischi quotidiani di convivere con il diabete di tipo 1, in particolare durante un periodo in cui gli sviluppi nella somministrazione di insulina e nella tecnologia hanno contribuito ad alleviare il carico della malattia, ha affermato Davis.

“Anche l’onere dell’immunosoppressione cronica è qualcosa che dobbiamo prendere sul serio”, ha affermato Davis, la cui istituzione è un sito partecipante allo studio Vertex. “Ci preoccupiamo di scambiare un peso – vivere con il diabete di tipo 1 – con un altro con l’immunosoppressione, essenzialmente. Questo è [un trattamento] per aiutare quelle persone che non stanno bene con le opzioni attuali, che per molte ragioni potrebbero non essere in grado di partecipare a miglioramenti significativi nelle loro cure. La grande notizia è che abbiamo apportato miglioramenti su entrambi i lati della recinzione. Ciò significa che, forse, potrebbero esserci meno persone che hanno bisogno di questo tipo di trattamento aggressivo per andare avanti, perché ora possono gestirsi in modo più efficace da sole”.

La ricerca in corso include sforzi per proteggere le isole di cellule staminali dall’attacco immunitario. Un approccio, che coinvolge sia delezioni geniche che aggiunte per proteggere le cellule, dovrebbe essere testato negli studi clinici nei prossimi mesi. L’obiettivo per i ricercatori è quello di trapiantare cellule in un giorno con successo senza la necessità di soppressione immunitaria.

“È emozionante passare a questa fase per la prima volta e farne parte”, ha detto Davis. “Sta ricevendo molta stampa nazionale, ma ancora una volta, vogliamo avvertire che questo è qualcosa per un sottogruppo molto specifico di pazienti con tipo 1. Non tutte le persone con diabete di tipo 1 dovrebbero ricevere una terapia immunosoppressiva per un trapianto. Ci sono molti rischi noti con questo”.

Teplizumab: promessa di diagnosi ritardata

A maggio, un gruppo consultivo della FDA ha votato 10-7 a favore della raccomandazione dell’approvazione dell’anticorpo monoclonale umanizzato anti-CD3 teplizumab per ritardare lo sviluppo del diabete di tipo 1 nei bambini e negli adulti ad alto rischio, sebbene la maggior parte dei membri del comitato abbia anche espresso alcune preoccupazioni sulla sperimentazione dimensioni e sicurezza.

Nell’esprimere il proprio voto, la maggior parte dei membri del Comitato consultivo sui farmaci endocrinologici e metabolici ha affermato di aver lottato con la propria decisione. Uno studio clinico randomizzato ha mostrato che teplizumab ha ritardato di 2 anni il tempo mediano allo sviluppo del diabete di tipo 1 in bambini di appena 8 anni dopo un ciclo di 14 giorni del farmaco. I membri hanno valutato l’importanza di ridurre il carico di malattia e le complicanze del diabete di tipo 1 con questioni di efficacia e potenziali problemi di sicurezza.

A luglio, la FDA ha emesso una lettera di risposta completa per teplizumab, affermando che uno studio non ha dimostrato la comparabilità farmacocinetica. In un comunicato stampa, Provention Bio ha affermato che la FDA ha affermato che un singolo studio ponte farmacocinetico/farmacodinamico a basse dosi su volontari sani per confrontare il prodotto commerciale pianificato con il prodotto farmaceutico proveniente da una sostanza farmaceutica fabbricata per studi clinici storici non è riuscito a mostrare la comparabilità farmacocinetica .

Herold spera che teplizumab venga approvato dalla FDA entro la fine dell’anno.

“Come molte famiglie con individui a rischio di sviluppare il diabete di tipo 1, spero che ci sia l’approvazione nel 2022″, ha affermato Herold. “Il problema catturato nella lettera di risposta completa aveva a che fare con un nuovo lotto di droga. Non aveva nulla a che fare con l’efficacia o con i dati clinici. Era quella che considero una questione di produzione con la nuova produzione dell’anticorpo monoclonale”.

Se la FDA alla fine approva il trattamento, la decisione “cambierà il campo di gioco”, ha detto Herold, offrendo alle persone ad alto rischio di sviluppare il tipo 1 la possibilità di ritardare l’insorgenza della malattia, forse di anni.

Non tutti i pazienti che hanno ricevuto un’infusione di teplizumab hanno subito un ritardo nell’insorgenza della malattia e Herold sottolinea la necessità di ulteriori ricerche per scoprire chi risponde in modo ottimale al trattamento.

“Per tutti i farmaci, alcune persone non rispondono, mentre altre hanno risposte molto solide”, ha detto Herold. “Alcune persone hanno più di 7 anni e ancora non hanno il diabete. Se chiedessi a qualcuno con il diabete cosa darebbero per non avere il diabete per 7 anni, ti direbbero quasi tutto. Gli effetti sono enormi per le persone che ci vivono”.

Garantire l’accesso a nuove scoperte

I trattamenti più recenti hanno generato l’attenzione dei media e parlano di una possibile “cura” a portata di mano; tuttavia, secondo Hirsch, deve essere affrontato l’accesso alle terapie per il diabete. Nel 2022, molti pazienti continuano a lottare per permettersi l’insulina e altre forniture essenziali per il diabete. Molti altri non hanno accesso a cure complete per il diabete.

“Non ho alcuna interazione con nessuna di queste aziende e [i trattamenti] sono eccitanti”, ha detto Hirsch. “Ma nel migliore dei casi, sono il futuro. Mi preoccupo per il rimborso. … [Temo che queste terapie] non saranno per il 50% degli adulti con diabete di tipo 1 che riceveranno la terapia nelle cure primarie. Quei pazienti non hanno accesso a ciò che abbiamo ora, per non parlare dell’esperienza”.

Ciò che potrebbe aiutare presto molte persone con diabete di tipo 1 è una nuova tecnologia che potrebbe consentire l’uso di terapie approvate dalla FDA con un’indicazione per il diabete di tipo 2, come gli inibitori SGLT2, che possono ridurre significativamente i rischi di esiti cardiovascolari e renali avversi, ha affermato Hirsch . Farmaci come il sotagliflozin (approvato nell’Unione Europea come Zynquista e sviluppato da Lexicon), un doppio inibitore SGLT 1/2 e l’inibitore SGLT2 dapagliflozin (Farxiga, AstraZeneca), non sono riusciti a ottenere il sostegno di un comitato consultivo della FDA per un indicazione di tipo 1 a causa delle preoccupazioni sull’aumento del rischio di chetoacidosi diabetica.

“Tutte queste altre terapie sono fantastiche, ma abbiamo anche terapie proprio sotto il nostro naso e, francamente, è una distanza più breve per raggiungerle, usarle nel tipo 1 e avere un impatto maggiore su più persone”, ha detto Hirsch .

In un primo studio sull’uomo pubblicato ad aprile sul Journal of Diabetes Science and Technology, i ricercatori hanno dimostrato che un monitor continuo dei chetoni (Abbott), simile a un monitor continuo del glucosio, si è comportato bene contro i valori di chetoni capillari nella misurazione dei livelli di chetoni nel liquido interstiziale per 14 giorni in 12 adulti sani assegnati a diete povere di carboidrati. Tale tecnologia potrebbe consentire alle persone con diabete di tipo 1 di utilizzare in sicurezza le terapie attualmente approvate per le persone con tipo 2, ha affermato Hirsch.

“Il grosso problema è che molti di noi ritengono che avremo bisogno di una tecnologia del genere per mitigare in sicurezza l’uso degli inibitori SGLT2 nel diabete di tipo 1, per il controllo del glucosio ma forse anche per malattie renali e insufficienza cardiaca”, ha affermato Hirsch. “Non li usiamo ora nel diabete di tipo 1 a causa del rischio di DKA. Sono più interessato a questo, perché quei farmaci sono ragionevolmente abbordabili e potrebbero essere implementati immediatamente, al contrario dei trapianti cellulari che si avvicinano a $ 300.000 all’anno”.

Herold, che ha convenuto che è “troppo” promettere una cura per il diabete di tipo 1 a questo punto, ha affermato che i ricercatori stanno lavorando in un periodo di scoperte fondamentali.

“Le terapie attualmente disponibili, in particolare quelle che utilizzano nuove tecnologie e persino l’insulina stessa, sono costose”, ha affermato Herold. “I costi di queste terapie trasformative, qualunque esse siano, devono essere bilanciati con i costi finanziari, fisici e personali della convivenza con il diabete”.

Herold, che funge da presidente di TrialNet, una rete internazionale di istituzioni e team sanitari che offrono screening per il diabete di tipo 1, ha affermato che i criteri di idoneità per entrare sono stati ampliati oltre i parenti di primo grado delle persone con diabete di tipo 1.

“In TrialNet, abbiamo considerato il successo della prova TN-10 come un’accusa per l’azione”, ha affermato Herold. “Stiamo cercando di espandere il numero di persone che possiamo controllare. Ora puoi entrare in TrialNet anche se nella popolazione generale. Vogliamo ampliare la nostra portata. È importante riconoscere che non è ancora finita. C’è del lavoro da fare e dobbiamo usare ciò che abbiamo imparato dalle prove per portarci al passo successivo. Questo non è solo un caso. Possiamo capire come rendere le terapie che abbiamo un impatto per le famiglie e i pazienti. Siamo in un posto in cui non siamo mai stati”.

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