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La nuova svolta terapeutica cambia la forma del trattamento per le malattie non trattabili

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Da tempo, gli scienziati stanno lavorando alla grande sfida dello sviluppo di nuove terapie contro molte malattie umane. Molte di queste malattie sono causate dall’azione aberrante di alcune proteine ??nelle nostre cellule che sono considerate “non trattabili” o difficili da colpire terapeuticamente utilizzando i metodi classici di scoperta di farmaci. Un’importante classe di proteine ??”non ricercabili” sono quelle che vengono degradate e distrutte in modo anomalo nella cellula portando a molte malattie umane, tra cui cancro, malattie neurodegenerative, malattie metaboliche e centinaia di malattie genetiche.

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Queste proteine ??vengono spesso distrutte etichettando con catene di una proteina nota come ubiquitina, che segnala alla cellula di distruggere le proteine ????attraverso il “cestino cellulare” chiamato proteasoma.

Mentre queste proteine ??trarrebbero beneficio dal punto di vista terapeutico interrompendo la loro distruzione e stabilizzando e aumentando i livelli delle proteine ????distrutte attivamente, la stabilizzazione proteica mirata di una proteina attivamente degradata con un farmaco a piccola molecola è rimasta finora impossibile o “irrimediabile”.

I DUBTAC sono molecole eterobifunzionali costituite da un ligando mirato alle proteine ??collegato a un reclutatore DUB tramite un linker. I DUBTAC sono idealmente utilizzati per stabilizzare i livelli di proteine ??ubiquitinate attivamente che vengono degradate dal proteasoma.
CREDITO: Per gentile concessione di Nomura Lab

Ora, un team di ricercatori del laboratorio di Daniel Nomura , Professore di Biologia Chimica e Direttore del Novartis-Berkeley Center for Proteomics and Chemistry Technologies presso l’UC Berkeley, in collaborazione con i ricercatori del Novartis Institutes for BioMedical Research, hanno riportato la scoperta di un nuovo paradigma terapeutico chiamato Deubiquitinase Targeting Chimeras (DUBTACs) per affrontare la sfida della stabilizzazione proteica mirata.

I DUBTAC sono molecole a forma di manubrio che consistono in un composto chimico che si lega alla proteina che causa la malattia collegata tramite un linker a un altro reclutatore chimico di un enzima chiamato deubiquitinasi o DUB. Il DUB rimuove le catene di ubiquitina dalle proteine ??attivamente degradate, prevenendo così la loro distruzione e stabilizzando i loro livelli proteici.

In una nuova ricerca pubblicata su  Nature Chemical Biology , i ricercatori riferiscono su come i DUBTAC stabilizzano la forma mutante della proteina del canale del cloruro CFTR che altrimenti viene degradata per causare la malattia debilitante della fibrosi cistica. La fibrosi cistica è stata scelta come banco di prova iniziale per i DUBTAC poiché questa malattia è causata da mutazioni nel canale CFTR che fanno sì che questa proteina diventi instabile e attivamente degradata, portando alla patologia della fibrosi cistica. I ricercatori hanno ipotizzato che un DUBTAC contro CFTR mutante potrebbe stabilizzare e aumentare i livelli di questa proteina mutante per ripristinare la funzione CFTR nei pazienti con fibrosi cistica.

La ricerca ha dimostrato che il CFTR DUBTAC ripristina la funzione del canale del cloro nelle cellule epiteliali bronchiali umane primarie da pazienti con fibrosi cistica rispetto alle terapie attualmente approvate. I ricercatori hanno anche dimostrato che un DUBTAC potrebbe essere applicato anche ai tumori. Hanno sviluppato un DUBTAC per stabilizzare una proteina WEE1 chinasi oncosoppressore. La chinasi WEE1 è attivamente degradata in molti tumori per promuovere la proliferazione delle cellule tumorali. La stabilizzazione dei livelli di WEE1 chinasi nelle cellule tumorali potrebbe fermare la crescita del tumore.

Il Prof. Nomura afferma: “Riteniamo che questa nuova piattaforma terapeutica DUBTAC possa essere utilizzata per sviluppare una nuova classe di farmaci contro molte malattie umane, tra cui cancro, malattie neurodegenerative e molte malattie genetiche, consentendo l’accesso a queste proteine ??precedentemente “non trattabili” che sono stati attivamente degradati per guidare queste malattie”.

Gli autori principali di questa ricerca sono gli studenti laureati in biologia chimica della UC Berkeley Nathaniel Henning e Lydia Boike. Altri coautori includono Jessica Spradlin, Carl Ward, Gang Liu, Erika Zhang, Bridget Belcher, Scott Brittain, Matthew Hesse, Dustin Dovala, Lynn McGregor, Rachel Valdez Misiolek, Lindsey Plasschaert, David Rowlands, Feng Wang, Andreas Frank, Daniel Fuller , Abigail Estes, Katelyn Randal, Anoohya Panidapi, Jeffrey McKenna, John Tallarico e Markus Schirle della UC Berkeley e del Novartis Institutes for BioMedical Research.

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