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Diabete tipo 1 e verapamil. Un farmaco orale mostra benefici nel trattamento del diabete di tipo 1 per almeno due anni dopo la diagnosi

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Un farmaco orale mostra benefici nel trattamento del diabete di tipo 1 per almeno due anni dopo la diagnosi

I vantaggi del farmaco per la pressione sanguigna verapamil includono la progressione ritardata della malattia, la riduzione del fabbisogno di insulina e la conservazione di alcune funzioni delle cellule beta.

Dottoressa Anath Shalev CREDITO: UAB

L’uso del farmaco verapamil per il trattamento del diabete di tipo 1 continua a mostrare benefici che durano almeno due anni, riferiscono i ricercatori sulla rivista Nature Communications . I pazienti che assumevano il farmaco per la pressione sanguigna orale non solo richiedevano meno insulina al giorno due anni dopo la prima diagnosi della malattia, ma mostravano anche prove di sorprendenti benefici immunomodulatori.

Era necessario continuare la terapia. Nello studio di due anni, i soggetti che hanno interrotto le dosi giornaliere di verapamil a un anno hanno visto la loro malattia a due anni peggiorare a tassi simili a quelli del gruppo di controllo di pazienti diabetici che non usavano affatto verapamil.

Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune che provoca la perdita di cellule beta pancreatiche, che producono insulina endogena. Per sostituirlo, i pazienti devono assumere insulina esogena per iniezione o pompaggio e sono a rischio di pericolosi eventi di ipoglicemia. Non esiste attualmente un trattamento orale per questa malattia.

Il suggerimento che il verapamil potrebbe fungere da potenziale farmaco per il diabete di tipo 1 è stata la scoperta fortuita del leader dello studio Anath Shalev, MD, direttore del Comprehensive Diabetes Center presso l’ Università dell’Alabama a Birmingham . Questa scoperta derivava da più di due decenni della sua ricerca di base su un gene nelle isole pancreatiche chiamato TXNIP. Nel 2014, il laboratorio di ricerca UAB di Shalev ha riferito che il verapamil ha completamente invertito il diabete nei modelli animali e ha annunciato l’intenzione di testare gli effetti del farmaco in una sperimentazione clinica sull’uomo. La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato il verapamil per il trattamento della pressione alta nel 1981.

Nel 2018, Shalev e colleghi hanno riportato i benefici del verapamil in uno studio clinico di un anno su pazienti con diabete di tipo 1, scoprendo che la regolare somministrazione orale di verapamil ha consentito ai pazienti di produrre livelli più elevati della propria insulina, limitando così il loro bisogno di insulina iniettata a regolare i livelli di zucchero nel sangue.

L’attuale studio si estende su questa scoperta e fornisce approfondimenti meccanicistici e clinici cruciali sugli effetti benefici del verapamil nel diabete di tipo 1, utilizzando l’analisi proteomica e il sequenziamento dell’RNA.

Per esaminare i cambiamenti nelle proteine ??circolanti in risposta al trattamento con verapamil, i ricercatori hanno utilizzato la cromatografia liquida-spettrometria di massa in tandem di campioni di siero di sangue da soggetti con diagnosi di diabete di tipo 1 entro tre mesi dalla diagnosi e ad un anno dal follow-up. Cinquantatre proteine ??hanno mostrato un’abbondanza relativa significativamente alterata nel tempo in risposta al verapamil. Questi includevano proteine ??note per essere coinvolte nella modulazione immunitaria e nell’autoimmunità del diabete di tipo 1.

La principale proteina sierica alterata dal trattamento con verapamil era la cromogranina A, o CHGA, che è stata sottoregolata con il trattamento. CHGA è localizzato nei granuli secretori, compresi quelli delle cellule beta pancreatiche, suggerendo che i livelli modificati di CHGA potrebbero riflettere alterazioni nell’integrità delle cellule beta. Al contrario, i livelli elevati di CHGA all’esordio del diabete di tipo 1 non sono cambiati nei soggetti di controllo che non hanno assunto verapamil.

I livelli di CHGA sono stati facilmente misurati anche direttamente nel siero utilizzando un semplice test ELISA dopo un prelievo di sangue, e livelli più bassi nei soggetti trattati con verapamil sono stati correlati con una migliore produzione endogena di insulina misurata dal peptide C stimolato con pasti misti, un test standard di tipo 1 progressione del diabete. Inoltre, i livelli sierici di CHGA nei volontari sani e non diabetici erano circa due volte inferiori rispetto ai soggetti con diabete di tipo 1 e, dopo un anno di trattamento con verapamil, i soggetti con diabete di tipo 1 trattati con verapamil avevano livelli di CHGA simili rispetto ai soggetti sani. Nel secondo anno, i livelli di CHGA hanno continuato a diminuire nei soggetti trattati con verapamil, ma sono aumentati nei soggetti con diabete di tipo 1 che hanno interrotto verapamil durante il secondo anno.

“Quindi, il CHGA sierico sembra riflettere i cambiamenti nella funzione delle cellule beta in risposta al trattamento con verapamil o alla progressione del diabete di tipo 1 e quindi può fornire un indicatore longitudinale del successo del trattamento o del peggioramento della malattia”, ha affermato Shalev. “Ciò risponderebbe a un’esigenza critica, poiché la mancanza di un semplice marker longitudinale è stata una sfida importante nel campo del diabete di tipo 1”.

Altri laboratori hanno identificato il CHGA come un autoantigene nel diabete di tipo 1 che provoca le cellule T immunitarie coinvolte nella malattia autoimmune. Pertanto, Shalev e colleghi hanno chiesto se il verapamil influenzasse le cellule T. Hanno scoperto che diversi marcatori proinfiammatori delle cellule helper follicolari T, tra cui CXCR5 e interleuchina 21, erano significativamente elevati nei monociti di soggetti con diabete di tipo 1, rispetto ai controlli sani, e hanno scoperto che questi cambiamenti sono stati invertiti dal trattamento con verapamil.

“Ora i nostri risultati rivelano per la prima volta che il trattamento con verapamil può anche influenzare il sistema immunitario e invertire questi cambiamenti indotti dal diabete di tipo 1”, ha affermato Shalev. “Ciò suggerisce che il verapamil, e/o i miglioramenti del diabete di tipo 1 ottenuti da esso, possono modulare alcune citochine proinfiammatorie circolanti e sottoinsiemi di cellule T helper, che a loro volta possono contribuire agli effetti benefici complessivi osservati clinicamente”.

Per valutare i cambiamenti nell’espressione genica, è stato eseguito il sequenziamento dell’RNA di campioni di isole pancreatiche umane esposti al glucosio, con o senza verapamil, che ha rivelato un gran numero di geni che erano sovraregolati o sottoregolati. L’analisi di questi geni ha mostrato che verapamil regola il sistema della tioredossina, incluso TXNIP, e promuove un profilo di espressione genica antiossidante, antiapoptotico e immunomodulatore nelle isole umane. Tali cambiamenti protettivi nelle isole pancreatiche potrebbero spiegare ulteriormente i miglioramenti sostenuti nella funzione delle cellule beta pancreatiche osservati con l’uso continuo di verapamil.

Shalev e colleghi avvertono che il loro studio, con il suo piccolo numero di soggetti, deve essere confermato da studi clinici più ampi, come un attuale studio sul diabete di tipo 1 con verapamil in corso in Europa.

Ma la conservazione di alcune funzioni delle cellule beta è promettente. “Negli esseri umani con diabete di tipo 1, è stato dimostrato che anche una piccola quantità di produzione endogena conservata di insulina, in contrapposizione a una maggiore richiesta di insulina esogena, è associata a risultati migliori e potrebbe aiutare a migliorare la qualità della vita e ridurre gli alti costi associati all’insulina usare”, ha detto Shalev. “Il fatto che questi effetti benefici del verapamil sembravano persistere per due anni, mentre l’interruzione del verapamil ha portato alla progressione della malattia, fornisce un ulteriore supporto per la sua potenziale utilità per il trattamento a lungo termine”.

Alla UAB, Shalev è professore presso la Divisione di Endocrinologia, Diabete e Metabolismo del Dipartimento di Medicina e detiene la cattedra Nancy R. e Eugene C. Gwaltney Family Endowed in Juvenile Diabetes Research.

Coautori con Shalev, nel rapporto Nature Communications “Lo studio esplorativo rivela effetti sistemici e cellulari di vasta portata del trattamento con verapamil in soggetti con diabete di tipo 1”, sono Guanlan Xu, Tiffany D. Grimes, Truman B. Grayson, Junqin Chen, Lance A. Thielen e Fernando Ovalle, UAB Dipartimento di Medicina, Divisione di Endocrinologia, Diabete e Metabolismo; Hubert M. Tse, Dipartimento di microbiologia dell’UAB; Peng Li, Scuola di Infermieristica UAB; Matt Kanke e Praveen Sethupathy, College of Veterinary Medicine, Cornell University, Ithaca, New York; e Tai-Tu Lin, Athena A. Schepmoes, Adam C. Swensen, Vladislav A. Petyuk e Wei-Jun Qian, Divisione di scienze biologiche, Pacific Northwest National Laboratory, Richland, Washington.

Il supporto è arrivato dalle sovvenzioni del National Institutes of Health DK078752, Human Islet Research Network DK120379, DK110844 e DK122160; e l’American Diabetes Association Pathway Award 1-16-ACE-47.

I dipartimenti di medicina e microbiologia dell’UAB e l’UAB Comprehensive Diabetes Center fanno parte della Marnix E. Heersink School of Medicine .