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Prossimi alla cura del diabete tipo 1 e altre notizie dalla ricerca

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Cluster di isole derivate da cellule staminali (SC-Islets) L’immagine mostra gruppi di isole derivate da cellule staminali (isole SC) e il team di ricerca ha utilizzato questi gruppi di cellule nello studio. Il verde è il fattore di trascrizione NKX6.1, il rosso è il peptide C e il blu è il nucleo (DAPI).
Credito: per gentile concessione di The Foundry

I ricercatori producono per la prima volta cellule beta pancreatiche completamente funzionali da cellule staminali

Uno studio coordinato da un gruppo di ricerca dell’Università di Helsinki apre la strada alle terapie cellulari per il diabete

L’insulina è un ormone vitale prodotto dalle cellule beta del pancreas. Il diabete di tipo 1 è causato dalla distruzione di queste cellule, che porta i pazienti a dover sostituire l’insulina persa con più iniezioni giornaliere.

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La secrezione di insulina può essere ripristinata nei pazienti diabetici trapiantando cellule beta isolate dal pancreas di un donatore di organi cerebralmente morti. Tuttavia, questo trattamento non è stato ampiamente introdotto, poiché per curare un diabetico sono necessarie cellule di almeno due donatori.

Per molto tempo sono stati fatti tentativi per produrre cellule beta funzionali dalle cellule staminali, che potrebbero rendere questo trattamento sempre più comune. Tuttavia, le cellule beta prodotte dalle cellule staminali sono state finora immature, con una secrezione di insulina scarsamente regolata. Questa potrebbe essere una spiegazione parziale del motivo per cui non sono state raggiunte scoperte negli studi clinici basati su cellule immature in corso negli Stati Uniti.

Un gruppo di ricerca guidato dal professor Timo Otonkoski dell’Università di Helsinki ha svolto sforzi pionieristici per ottimizzare la funzionalità delle cellule pancreatiche prodotte dalle cellule staminali.

In un ampio articolo pubblicato di recente, il gruppo ha dimostrato, per la prima volta, che le cellule staminali possono formare cellule che imitano da vicino le normali isole pancreatiche, sia in termini di struttura che di funzione.

L’articolo è stato pubblicato sulla rivista Nature Biotechnology ed è stato finanziato principalmente dall’Academy of Finland Centre of Excellence MetaStem .

“Nel nostro studio, la secrezione di insulina è stata regolata come al solito nelle cellule e le cellule hanno risposto ai cambiamenti del livello di glucosio anche meglio delle isole pancreatiche isolate da donatori di organi che sono stati utilizzati come controlli”, afferma Väinö Lithovius , membro della ricerca gruppo.

L’indagine più completa sulla funzione delle cellule beta

I ricercatori hanno dimostrato la funzione delle cellule beta derivate dalle cellule staminali sia nelle colture cellulari che negli studi sui topi. In quest’ultimo, i ricercatori hanno dimostrato che le cellule beta derivate da cellule staminali trapiantate nei topi hanno iniziato a gestire efficacemente il metabolismo del glucosio dei topi.

“I livelli di glucosio nel sangue sono più alti nei topi che negli esseri umani, circa 8-10 millimolari. Dopo il trapianto cellulare, il livello è sceso a quello osservato negli esseri umani, di circa 4-5 millimolare. È rimasto a questo livello, dimostrando che il trapianto derivato dalle cellule staminali era in grado di regolare i livelli di glucosio nel sangue nei topi”, afferma la ricercatrice Jonna Saarimäki-Vire , responsabile del trapianto cellulare.

L’indagine sulla funzione delle cellule beta ora pubblicata è la più completa nel campo: oltre alla secrezione di insulina, i ricercatori hanno studiato la funzionalità dei sistemi che regolano la secrezione di insulina, inclusi il metabolismo e i canali ionici, collegando i risultati anche all’espressione genica che si verifica durante lo sviluppo .

“Il nostro studio aiuterà a migliorare ulteriormente la produzione di isole di cellule staminali, il che renderà più facile utilizzarle nella modellazione delle malattie e nelle terapie cellulari”, afferma Timo Otonkoski.

“Credo che la comunità accademica internazionale apprezzi i nostri sforzi per convalidare le isole di cellule staminali come strumenti per la ricerca sul diabete e le terapie cellulari”, afferma il professor Anders Tengholm dell’Università di Uppsala, che ha contribuito allo studio.


Aumentare la funzione e la sopravvivenza delle cellule pancreatiche derivate dalle cellule staminali mediante l’ingegneria genetica

I recenti progressi nel trapianto di cellule beta produttrici di insulina (cellule SC-beta) derivate da cellule staminali per il trattamento del diabete di tipo 1 (T1D) hanno generato notevole interesse ed entusiasmo . Uno dei principali ostacoli alla sopravvivenza e al funzionamento a lungo termine delle cellule SC-beta è la loro vulnerabilità allo stress o agli attacchi del sistema immunitario, che alla fine possono portare al malfunzionamento o alla morte delle cellule. Un recente studio pubblicato sulla rivista Stem Cell Reports ha identificato nuovi modi per migliorare potenzialmente la sopravvivenza delle cellule SC-beta attraverso la manipolazione genetica delle cellule.

I livelli di glucosio (zucchero) nel sangue aumentano in risposta all’assunzione di cibo e sono regolati dall’ormone insulina, che è secreto da un tipo speciale di cellula del pancreas, la cellula beta. In risposta al glucosio, le cellule beta secernono insulina che a sua volta fa scendere i livelli di glucosio nel sangue. Quando le cellule beta vengono distrutte o disfunzionali, i livelli di glucosio nel sangue aumentano oltre i livelli normali, portando al diabete. Nei pazienti con diabete di tipo 1 (T1D), le cellule beta vengono attaccate e distrutte dal sistema immunitario del paziente. I pazienti con T1D dipendono dalle iniezioni quotidiane di insulina, ma è difficile regolare i livelli di glucosio e i diabetici possono sperimentare episodi di glicemia eccessivamente bassa o alta, che portano a potenziali danni agli organi, riducono la durata della vita e, in alcuni casi, possono essere gravemente pericolosi per la vita.

Un’alternativa alle iniezioni ripetute di insulina è il trapianto di cellule beta, ottenute da donatori di organi deceduti o, più recentemente, derivate da cellule staminali. Dopo il trapianto, la sopravvivenza e la funzione delle cellule SC-beta dipendono in modo critico dalla loro resistenza alla risposta immunitaria del corpo e/o da un ambiente nocivo nel sito del trapianto. Inoltre, si ritiene che le cellule beta stressate siano ancora più suscettibili all’attacco delle cellule immunitarie, quindi prevenire lo stress delle cellule beta SC può essere fondamentale nel contesto del T1D. Nayara Leite , Douglas Melton e colleghi dell’Harvard Stem Cell Institutehanno cercato modi per aumentare la resistenza e la sopravvivenza delle cellule SC-beta allo stress. Utilizzando strumenti genetici, i ricercatori hanno ridotto selettivamente la quantità di quattro mediatori della suscettibilità allo stress e del riconoscimento delle cellule immunitarie nelle cellule SC-beta. Di conseguenza, le cellule ingegnerizzate erano più resistenti allo stress da molecole infiammatorie o ad alto contenuto di glucosio e meno suscettibili all’uccisione da parte delle cellule immunitarie, con una sopravvivenza complessiva aumentata negli esperimenti di laboratorio.

È necessario un lavoro futuro per stabilire se la modifica genetica delle cellule SC-beta possa proteggere permanentemente le cellule trapiantate dall’attacco delle cellule immunitarie o da altri fattori di stress, portando a una migliore sopravvivenza e funzione, senza influire negativamente sulla loro funzione o sul profilo di sicurezza.


Come funziona effettivamente un farmaco per il diabete ampiamente utilizzato

Si tratta della metformina

I medici usano il farmaco metformina per curare il diabete di tipo 2 da più di mezzo secolo, ma nonostante la sua prevalenza, i ricercatori non hanno una chiara comprensione di come funziona. Ora, i ricercatori di Yale hanno chiarito il meccanismo alla base della metformina e dei relativi farmaci per il diabete di tipo 2 e hanno sfatato una teoria precedentemente sostenuta su come funzionano. Il team, tra cui l’autore senior Gerald Shulman, MD, Ph.D., George R. Cowgill Professore di Medicina (Endocrinologia) e professore di fisiologia cellulare e molecolare, e il primo autore Traci LaMoia, uno studente laureato nel laboratorio di Shulman, hanno pubblicato i loro risultati in PNAS il 1 marzo.

 più comunemente usato per curare il diabete”, afferma Shulman. “È importante capire come funziona in modo da poter potenzialmente sviluppare farmaci ancora migliori per il trattamento del diabete di tipo 2”.

Studi sull’uomo hanno dimostrato che la  inibisce il processo di gluconeogenesi, che è il modo in cui il fegato produce glucosio da precursori non glucosio come aminoacidi e lattato. Come riesca a raggiungere questo obiettivo, tuttavia, è stato un mistero.

I mitocondri nelle cellule generano energia attraverso la catena di trasporto degli elettroni , che consiste in quattro complessi proteici che rilasciano energia attraverso una serie di reazioni. La maggior parte degli scienziati in precedenza credeva che la metformina agisse inibendo il complesso I, il primo e il più grande dei complessi mitocondriali che crea il gradiente di ioni idrogeno. Tuttavia, il gruppo di Shulman ha precedentemente dimostrato che la metformina inibisce il complesso I solo a concentrazioni farmacologiche molto più elevate di quelle normalmente prescritte.

Per testare ulteriormente questa ipotesi, il team ha eseguito una serie di esperimenti sia su fette di fegato che su topi. Utilizzando un inibitore del complesso I noto come piercidina A, hanno scoperto che questo meccanismo non riusciva a ridurre la gluconeogenesi epatica. “Utilizzando un inibitore molto specifico del complesso I, dimostriamo che l’inibizione del complesso I non riduce  sia negli studi in vitro che in vivo”, afferma Shulman.

Progresso attraverso la ricerca

Attraverso studi precedenti, il team di laboratorio di Shulman aveva identificato l’inibizione dell’enzima mitocondriale glicerolo fosfato deidrogenasi, che converte il glicerolo in glucosio, come un potenziale meccanismo per l’azione della metformina. Ora, nel presente studio, sono stati in grado di dimostrare, attraverso un’altra serie di esperimenti, che la metformina, così come i farmaci correlati fenformina e galegine, hanno in effetti inibito la conversione del glicerolo in glucosio sia in vitro che in vivo e che lo hanno fatto attraverso un meccanismo indiretto inibendo l’attività IV complessa.

“Presi insieme, questi studi mostrano che la metformina non abbassa la glicemia inibendo l’attività del complesso I, ma riduce invece la glicemia attraverso l’inibizione dell’attività del complesso IV che a sua volta porta all’inibizione dell’attività della glicerolo fosfato deidrogenasi e alla riduzione della conversione del glicerolo in  ” dice Shulman.

Perché è importante sapere

Non è raro che i farmaci siano approvati per  nonostante i ricercatori non capiscano come funzionano, se si dimostrano sicuri ed efficaci. Ma Shulman afferma che la ricerca su farmaci poco conosciuti come la metformina consente agli scienziati di sviluppare trattamenti più benefici. L’assunzione di metformina, ad esempio, può portare a spiacevoli effetti collaterali come disturbi gastrointestinali, portando molti pazienti a interromperne l’assunzione. Shulman spera che la ricerca del suo team possa portare allo sviluppo di farmaci per il diabete con l’efficacia sicura della metformina ma una maggiore tollerabilità.


Traci E. LaMoia et al, Metformin, phenformin, and galegine inhibit complex IV activity and reduce glycerol-derived gluconeogenesis, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.2122287119