Terapie

La lumaca marina ispira insulina iniettabile ad azione rapida per un migliore controllo del diabete

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Una lumaca a cono cacciatrice di pesci può far cadere lo zucchero nel sangue della sua preda così precipitosamente che diventa rapidamente paralizzata e indifesa. Questo fenomeno ha ispirato gli scienziati a sviluppare insuline che forniscono alle persone con diabete un controllo migliore e più immediato sulla glicemia.
CREDITO: Baldomero Olivera

Per milioni di persone con diabete, l’insulina è una medicina essenziale. Ma per alcuni predatori oceanici, l’insulina è un’arma. Con un’esplosione di veleno, una lumaca conica cacciatrice di pesci può far cadere lo zucchero nel sangue della sua preda così precipitosamente che diventa rapidamente paralizzata e indifesa. Questo straordinario fenomeno ha ispirato gli scienziati dell’Università dello Utah Health , della Stanford University e dell’Università di Copenaghen a produrre migliori insuline iniettabili per i pazienti.

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Sulla rivista Nature Chemical Biology , il team scientifico riferisce di una nuova insulina il cui design si basa sul veleno della lumaca marina, Conus kinoshitai . Introducendo caratteristiche biochimiche che consentono all’insulina della lumaca di iniziare a funzionare rapidamente, hanno creato una forma modificata di insulina umana che sperano possa dare ai pazienti diabetici un controllo migliore e più immediato sulla glicemia.

“C’era sempre l’idea che se si potesse progettare un analogo dell’insulina ad azione molto rapida, si potrebbe ottenere un controllo molto migliore dei livelli di zucchero nel sangue nelle persone con diabete”, afferma Helena Safavi, PhD, biologa dell’Università di Copenaghen. È co-autore corrispondente dello studio con il biochimico Christopher Hill, D.Phil., Vice Dean of Research per la University of Utah School of Medicine, e il chimico proteico di Stanford Danny Hung-Chieh Chou, Ph.D.

La nuova molecola è un candidato promettente per lo sviluppo terapeutico. Più in generale, ha rivelato una strategia biochimica inaspettata per convertire l’insulina umana in un composto ad azione rapida.

Helena Safavi, a sinistra, aiuta il suo collega, José Rosado di Maputo, Mozambico, a smistare le chiocciole raccolte dai subacquei vicino alle Isole Salomone nel Pacifico meridionale. Gli scienziati hanno allestito un laboratorio mobile sulla nave da sub per sezionare e preservare i campioni biologici.
CREDITO: Adam Blundell

Insulina veloce delle lumache

Normalmente, l’insulina umana viene prodotta e immagazzinata nel pancreas fino a quando non è necessaria per gestire i livelli di zucchero nel sangue e di energia. Per facilitare una conservazione efficiente, le singole molecole di insulina si uniscono, collegandosi prima in coppie, o dimeri, e poi in gruppi di sei. Ma per le persone che si affidano alle iniezioni di insulina, la tendenza della molecola ad accoppiarsi è un impedimento. L’insulina non può farsi strada dal sito di iniezione al flusso sanguigno fino a quando le molecole raggruppate non si dissociano. Ciò crea un ritardo che può rendere difficile per le persone con diabete mantenere la glicemia entro l’intervallo ottimale, aumentando il rischio di complicanze.

L’insulina velenosa delle lumache a cono, che Safavi ha scoperto per la prima volta in una specie chiamata Conus geographus come ricercatore post-dottorato nel laboratorio del professor Baldomero Olivera dell’Università dello Utah, ha attirato l’attenzione del team di ricerca perché non formano questi ammassi. “La chiocciola non ha bisogno di avere insulina per la conservazione. Vuole avere qualcosa che agisca molto rapidamente per paralizzare i pesci”, afferma Safavi. “E quando abbiamo esaminato l’insulina, abbiamo scoperto che non si riunisce in sei molecole di insulina. È solo una singola insulina che agisce nella preda dei pesci”.

Dall’inizio di quel lavoro, alcune insuline che formano meno cluster rispetto all’insulina umana naturale sono diventate disponibili per i pazienti. Hill spiega che queste insuline terapeutiche formano coppie, ma si separano più facilmente dell’insulina umana. “Ma le lumache sono state in grado di fare anche meglio di così”, dice. “Le lumache sono state particolarmente brave a spostare l’equilibrio fino alla forma monomerica [singolare]”.

A caccia di risposte

Nel 2020, un team guidato da Chou, allora professore alla U of U Health, ha ottenuto lo stesso passaggio alla forma monomerica incorporando alcune caratteristiche molecolari chiave dell’insulina Conus geographus nell’insulina umana. Poi Safavi ha scoperto che Conus geographus non è l’unica chiocciola a cono che produce insulina.

Circa 150 specie di lumache coniche si nutrono di pesci e ogni specie produce il proprio complicato cocktail di tossine per sottomettere la sua preda. Esplorando una collezione U di U di veleni di lumaca conica, Safavi ne ha trovati diversi che contenevano molecole simili all’insulina. Sorprendentemente, una di quelle insuline velenose era strutturata in modo abbastanza diverso dall’insulina prodotta da Conus geographus, anche se anch’essa era ad azione rapida e priva di grappoli. “È semplicemente fantastico, perché stanno usando metodi molto diversi per coinvolgere il recettore [dell’insulina]”, dice Chou. 

Una volta che il team ha riconosciuto le tattiche biochimiche uniche di Conus kinoshitai , Chou ha utilizzato quella conoscenza per sviluppare una nuova insulina ibrida. La nuova molecola mantiene la capacità di legarsi al recettore dell’insulina umana ma non forma gruppi, proprio come l’originale insulina ispirata a Conus geographus . Chou dice che a questo punto, le due molecole di insulina ibride, ciascuna basata sul veleno di una delle due specie di lumache coniche, hanno una promessa simile come potenziale terapeutico.

Ci sono volute immagini dettagliate catturate da Alan Blakely, uno studente laureato nel laboratorio di Hill, per rivelare come funziona la nuova insulina ibrida. Blakeley ha utilizzato la microscopia crioelettromagnetica per visualizzare la struttura della nuova insulina e il modo in cui interagisce con il suo recettore.

Normalmente, il recettore dell’insulina umana è attivato dalla stessa regione dell’insulina che collega le molecole l’una all’altra, ma per creare gli ibridi insulina umana-lumaca, questo segmento è stato rimosso per prevenire il raggruppamento. L’analisi strutturale del laboratorio Hill ha chiarito come la nuova insulina riesca ad attivare il recettore senza di essa.

Comprendere esattamente come interagiscono le due molecole aiuterà a guidare l’ulteriore sviluppo di potenziali insuline ad azione rapida.

“La cosa veramente bella di questo studio è il modo in cui abbraccia un’ampia gamma di scienze, a partire dallo studio di un’affascinante questione del comportamento animale e portando allo sviluppo multidisciplinare e collaborativo di un potenziale terapeutico”, afferma Hill.

“Questa ricerca ha aperto una strada entusiasmante per lo sviluppo di migliori terapie per le persone con diabete”, afferma.

Cono di lumaca raccolta dalle Isole Salomone.
CREDITO: Elena Safavi

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Lo studio è stato pubblicato come ” Continuum di conformazione del recettore simmetrico e asimmetrico indotto dalla nuova insulina ” il 14 marzo 2022 su Nature Chemical Biology.

La ricerca è stata condotta da scienziati della U of U Health, della Stanford University e dell’Università di Copenaghen in collaborazione con ricercatori del Walter and Eliza Hall Institute, del Max Planck Institute of Biochemistry, della Technische Universität Dresden e della Flinders University.

Il supporto per la ricerca viene dal National Institutes of Health, dalla Juvenile Diabetes Research Foundation, dal Ministero federale tedesco dell’istruzione e della ricerca, dalla Deutsche Forschungsgemeinschaft, dal National Health and Medical Research Council australiano, dalla Villum Foundation e dalla Carlsberg Foundation.

Informazioni sulla salute dell’Università dello Utah

L’Università dello Utah Health   fornisce assistenza all’avanguardia e compassionevole per un’area di riferimento che comprende Idaho, Wyoming, Montana e gran parte del Nevada. Un hub per la ricerca e l’istruzione in scienze della salute nella regione, U of U Health ha un’impresa di ricerca da 428 milioni di dollari e forma la maggior parte dei medici e degli operatori sanitari dello Utah presso i suoi Colleges of Health, Nursing, and Pharmacy e Schools of Dentistry and Medicine. Con oltre 20.000 dipendenti, il sistema comprende 12 cliniche comunitarie e cinque ospedali. U of U Health è riconosciuto a livello nazionale come un sistema sanitario trasformativo e fornitore di assistenza di livello mondiale.

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