Il cancro al pancreas è spesso chiamato l’assassino silenzioso.
La maggior parte delle persone con malattia precoce non mostra sintomi. Di conseguenza, l’80% dei casi viene diagnosticato in fasi avanzate quando l’intervento chirurgico non è più possibile e le altre opzioni di trattamento sono limitate. Meno del 10% dei pazienti sopravvive 5 anni dopo la diagnosi.
La diagnosi precoce è stata annunciata come il Santo Graal per ridurre la mortalità per cancro al pancreas, destinata a diventare la seconda causa di decessi per cancro negli Stati Uniti entro il 2040.
Una comprensione più profonda del legame tra diabete di nuova insorgenza e cancro al pancreas può svolgere un ruolo chiave in tale sforzo.
Uno studio ha mostrato che gli individui con diabete di nuova insorgenza hanno una probabilità fino a otto volte maggiore rispetto alla popolazione generale di sviluppare il cancro al pancreas. Un altro ha suggerito che l’aumento del rischio di cancro al pancreas tra le persone con diabete di nuova insorgenza è paragonabile all’elevato rischio di cancro ai polmoni osservato tra coloro che hanno fumato un pacchetto di sigarette al giorno per 2 decenni.
Anche una storia di pancreatite può essere un indicatore chiave, con uno studio che mostra che i pazienti con diabete che si è sviluppato in seguito a un attacco di pancreatite avevano un rischio sette volte maggiore di cancro al pancreas rispetto agli individui con diabete di tipo 2.
Sono in corso due importanti collaborazioni di ricerca per esplorare il legame tra cancro del pancreas e diabete di nuova insorgenza.
Il National Cancer Institute (NCI) sta conducendo uno sforzo multidisciplinare per determinare quali individui con nuova diagnosi di diabete sono a rischio elevato di cancro al pancreas. Un secondo studio esaminerà se l’imaging al momento del diabete di nuova insorgenza si traduce in una diagnosi precoce del cancro del pancreas.
Secondo Brian M. Wolpin, MD, MPH, direttore del Gastrointestinal Cancer Center e Hale Family Center for Pancreatic Cancer Research presso Dana-Farber , questa ricerca potenzialmente informativa è fondamentale per migliorare la prognosi tipicamente sfavorevole per i pazienti con questo tumore maligno aggressivo Istituto del Cancro.
“L’idea che ci possano essere persone là fuori che hanno qualche segnale [per mostrare] che il cancro potrebbe essere presente ma non le stiamo identificando in un modo che [ci consenta] di diagnosticare il cancro precocemente è sconvolgente”, ha detto Wolpin a Endocrine Oggi . “È frustrante, ma è anche la sfida che vogliamo affrontare, in modo da trovare il cancro al pancreas prima che possa essere curato”.
Endocrine Today ha parlato con endocrinologi e oncologi del legame tra diabete di nuova insorgenza e cancro al pancreas, le intuizioni attuabili che possono emergere dagli attuali sforzi di ricerca, i fattori biologici che possono prevedere quali pazienti con diabete di nuova insorgenza potrebbero essere più a rischio per il pancreas cancro e la necessità di una maggiore consapevolezza di questa associazione tra le specialità mediche.
‘Relazione bidirezionale’
È difficile, e spesso impossibile, determinare l’esatta relazione temporale o causale tra diabete e cancro del pancreas, secondo Max Petrov, MD, PhD, MPH, professore di pancreatologia presso l’Università di Auckland School of Medicine in Nuova Zelanda e fondatore di il gruppo COSMOS, che si concentra sulla ricerca clinica ed epidemiologica traslazionale nelle malattie del pancreas.
“È possibile che, in alcuni pazienti, il diabete porti allo sviluppo del cancro al pancreas. È anche possibile che il cancro del pancreas porti allo sviluppo del diabete”, ha detto Petrov a Endocrine Today .
La durata del diabete – in particolare il diabete di nuova insorgenza, che significa diagnosticato nei 3 anni precedenti, al contrario del diabete di lunga data – può essere utilizzata come guida, ha affermato.
“Più breve è il tempo dall’inizio del diabete, maggiore è la possibilità che il diabete che il medico di base o l’endocrinologo vede sia la prima manifestazione di cancro che non è stato diagnosticato”, ha detto Petrov.
In questi casi, il meccanismo è “abbastanza semplice”, ha affermato Petrov.
“È la cosiddetta sindrome paraneoplastica”, ha detto. “Come parte di questa sindrome, si sviluppa una disfunzione endocrina nelle cellule beta. La cosa fondamentale da notare è che si tratta di una sindrome aspecifica, che avrà implicazioni per lo screening”.
Mark O. Goodarzi, MD, PhD, FACP, direttore della divisione di endocrinologia, diabete e metabolismo e presidente Eris M. Field nella ricerca sul diabete al Cedars-Sinai, ha suggerito che è in gioco una “relazione bidirezionale”.
“Fattori come l’infiammazione o i marcatori immunitari alterati potrebbero svolgere un ruolo”, ha detto. “Per quanto riguarda il diabete di lunga data, l’obesità può essere un fattore chiave. Le persone obese e diabetiche hanno spesso livelli elevati di insulina e l’insulina può stimolare la divisione cellulare. Nel tempo, alti livelli di insulina potrebbero favorire la formazione di tumori. Questo non è dimostrato, ma è una teoria.
“Il concetto con il diabete di nuova insorgenza è che le stesse cellule del cancro del pancreas potrebbero produrre qualche fattore che causa il diabete”, ha aggiunto Goodarzi.
Una scoperta “sbalorditiva”.
Suresh T. Chari, MD, professore nel dipartimento di gastroenterologia, epatologia e nutrizione nella divisione di medicina interna presso l’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas, ha esaminato il legame tra il diabete di nuova insorgenza e il cancro del pancreas dalla fine degli anni ’90.
Durante una borsa di studio in gastroenterologia presso la Mayo Clinic, Chari e colleghi hanno valutato una coorte basata sulla popolazione di 2.122 residenti di Rochester, Minnesota, di età pari o superiore a 50 anni che soddisfacevano i criteri per il diabete tra il 1950 e il 1994. Hanno identificato coloro che hanno sviluppato il cancro al pancreas entro 3 anni. anni in cui soddisfacevano i criteri del diabete, quindi ha confrontato l’incidenza in quella coorte con i tassi attesi da un registro separato del database Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER). I loro risultati sono apparsi in Gastroenterologia nel 2005.
“Un incredibile 0,85% [della coorte di Rochester] aveva un cancro al pancreas”, ha detto Chari a Endocrine Today . “Questo è un rischio da sei a otto volte più alto rispetto alla popolazione generale”.
Per il contesto, il tasso osservato era paragonabile alle rese di cancro del colon-retto mediante colonscopia (0,7%), cancro ai polmoni mediante TC (0,65%) e cancro al seno mediante mammografia, ha aggiunto Chari.
Chari ha cercato per anni di sottolineare l’importanza di questa osservazione. La comunità medica ha finalmente iniziato a prenderne atto nell’ultimo decennio.
Pancreatic Cancer Action Network (PanCAN), un ente di beneficenza con sede negli Stati Uniti che fornisce finanziamenti per la ricerca, nonché supporto ai pazienti e sensibilizzazione della comunità, ha formato la Deadliest Cancers Coalition nel 2008 per affrontare le questioni politiche relative ai tumori più letali.
Nel 2012, il Congresso ha approvato il Recalcitrant Cancer Research Act, che richiedeva all’NCI di sviluppare un piano strategico per far avanzare la ricerca sul cancro del pancreas. Un comitato si è riunito per la prima volta nel 2014.
“Tra i concetti presentati c’era che il diabete è un marker per il cancro al pancreas”, ha detto Chari. “Il regista se ne è accorto e, quando [un successivo] white paper è uscito sulle indicazioni per la ricerca sul cancro del pancreas, la priorità della ricerca n. 1 era quella di comprendere il legame tra diabete e cancro del pancreas”.
Le statistiche dell’NCI ora mostrano che una persona su quattro con diagnosi di cancro al pancreas ha avuto una precedente diagnosi di diabete e circa una persona su 100 con diagnosi di diabete di nuova insorgenza riceverà una diagnosi di cancro al pancreas entro 3 anni.
Kenner e colleghi hanno pubblicato una recensione nel 2021 su Pancreas che ha ulteriormente quantificato l’associazione.
I ricercatori, che miravano a esplorare il potenziale ruolo dell’intelligenza artificiale nella diagnosi precoce del cancro del pancreas, hanno diviso i partecipanti allo studio in sei gruppi di rischio.
Il gruppo a più alto rischio, che comprendeva adulti con diabete di nuova insorgenza, aveva un rischio da sei a 10 volte più alto (da 0,67% a 1% di rischio assoluto) di cancro al pancreas, paragonabile all’elevato rischio di cancro ai polmoni osservato tra le persone con una storia di fumo di 20 pacchetti di anni.
Tuttavia, a differenza del cancro del colon-retto, del polmone o della mammella, non esiste una modalità o un protocollo di screening ampiamente utilizzato per il cancro del pancreas. Testare ogni paziente con diabete di nuova insorgenza non è né logisticamente né finanziariamente fattibile.
“Non sarà certamente conveniente inviare tutti i pazienti con diabete di nuova insorgenza per l’imaging per il cancro del pancreas”, ha affermato Goodarzi. “Più del 95% di loro avrà semplicemente il diabete di tipo 2”.
Inoltre, a meno che una persona non sia stata sottoposta a regolari esami del sangue, è difficile individuare quando ha sviluppato il diabete e, successivamente, identificare quelli che hanno maggiori probabilità di presentarsi a breve termine con il cancro del pancreas.
“I pazienti non vengono sottoposti a esami del sangue abbastanza frequentemente, anche negli [studi] in cui i loro fornitori di servizi sanitari effettivamente pagano per questo”, Ziding Feng, PhD, professore nella divisione di scienze della salute pubblica e co-leader del programma di biostatistica presso Fred Hutchinson Cancer Research Center, ha detto a Endocrine Today .
“Vogliamo essere in grado di vedere [i risultati] degli ultimi 18 mesi per vedere se avevano almeno un livello di zucchero nel sangue normale”, ha aggiunto Feng. “Ciò richiede almeno due test annuali. Se non ce l’abbiamo, non sappiamo se il diabete è nuovo o vecchio”.
Identificare i più a rischio
Le sfide che rendono così difficile il rilevamento e il trattamento del cancro del pancreas sono una realtà quotidiana per molti oncologi.
“Sulla base dei numeri, quando l’80% dei miei pazienti varca la porta per la prima volta, so che è altamente improbabile che possiamo curare il loro cancro”, ha detto Wolpin.
Tuttavia, Wolpin è incoraggiato dai progressi nella diagnosi precoce negli ultimi sei anni. Tra loro:
- comprendere le basi ereditarie del cancro del pancreas, compresa la scoperta di mutazioni genetiche che identificano gli individui ad alto rischio per lo screening e che ora indicano un ruolo per i test genetici per tutti i pazienti che si presentano con il cancro del pancreas;
- maggiore conoscenza delle lesioni cistiche del pancreas, importanti precursori del cancro invasivo che sono più rilevabili tramite imaging rispetto ad altre lesioni;
- progressi nei test di rilevamento del cancro basati sul sangue; e
- migliore comprensione e consapevolezza della relazione del cancro del pancreas con l’iperglicemia.
Ogni progresso fornisce una potenziale strategia per rilevare il cancro del pancreas e identificare quali individui con diabete di nuova insorgenza possono essere maggiormente a rischio.
“Se esiste un test in grado di rilevare il cancro prima che qualsiasi altra cosa sia visibile, il sottogruppo di pazienti con nuovo diabete o nuovo prediabete potrebbe sottoporsi a quel test”, ha affermato Chari. “Ora hai un duplice approccio per trovare qualcuno che è a rischio.”
La mancanza di biomarcatori utili, tuttavia, rimane una sfida.
“Non abbiamo solo bisogno di sangue raccolto da pazienti con diabete di nuova insorgenza e cancro al pancreas, abbiamo anche bisogno di sangue da pazienti con diabete di nuova insorgenza senza cancro al pancreas al momento dell’insorgenza del diabete”, ha detto Feng. “Questo è l’esemplare giusto, ma non puoi trovarlo da nessuna parte.”
Investimenti considerevoli, dividendi potenzialmente grandi
Oncologi ed endocrinologi sono ottimisti sul fatto che due importanti iniziative di ricerca possano fornire nuove intuizioni, nonché i campioni biologici necessari per comprendere il collegamento diabete-cancro del pancreas in un modo che potrebbe portare a strategie di rilevamento più efficaci e, quindi, a migliori risultati per i pazienti.
Lo studio New Onset Diabetes (NOD) guidato dall’NCI, lanciato nel 2018, è progettato per arruolare 10.000 persone di età compresa tra 50 e 85 anni negli Stati Uniti con nuova diagnosi di diabete o iperglicemia.
I ricercatori seguiranno i partecipanti allo studio per 3 anni e calcoleranno i tassi di incidenza del cancro del pancreas.
I campioni regolari di sangue e tessuti che raccolgono durante quella “finestra temporale critica” potrebbero acquisire importanti informazioni, ha affermato Feng, il principale ricercatore dello studio NOD.
I ricercatori sperano che le informazioni che raccolgono aiuteranno a sviluppare un esame del sangue in grado di determinare quali individui con diabete di nuova insorgenza hanno maggiori probabilità di sviluppare il cancro al pancreas e potrebbero trarre vantaggio da ulteriori imaging o ulteriore lavoro.
“Se potessimo sfruttare quel diabete di nuova insorgenza per raccogliere questi pazienti ben prima che i tumori abbiano raggiunto grandi dimensioni, farebbe un’enorme differenza nella loro sopravvivenza”, ha detto Goodarzi. “Ecco perché il NIH sta investendo così tanto in questo studio NOD. Avremo campioni di sangue prima che si manifesti il ??cancro. Sarà una grande risorsa su cui tornare e cercare biomarcatori nei pazienti che hanno sviluppato il cancro.
La data di completamento dell’obiettivo per lo studio NOD è dicembre 2025. Tuttavia, l’arruolamento è stato più lento del previsto, attestandosi a circa 1.500 pazienti, ovvero il 15% dell’obiettivo.
PanCAN ha annunciato uno studio randomizzato — l’Early Detection Initiative for Pancreatic Cancer (EDI) — la scorsa estate.
L’iniziativa da 25 milioni di dollari iscriverà 12.500 partecipanti in base al primo aumento della glicemia a digiuno o dell’HbA1c.
I ricercatori assegneranno in modo casuale i partecipanti a un gruppo di osservazione oa un gruppo di intervento. Quelli nel gruppo di intervento avranno punteggi arricchenti del diabete di nuova insorgenza per il cancro del pancreas (ENDPAC) calcolati in base all’età, al peso corporeo e ai valori di glucosio/HbA1c. Quelli con punteggi ENDPAC maggiori di 0 saranno sottoposti a imaging addominale. I partecipanti forniranno anche campioni di sangue fino a cinque punti temporali.
I ricercatori sperano di determinare se l’imaging al momento del diabete di nuova insorgenza aiuta a rilevare prima il cancro al pancreas. I campioni di sangue dei partecipanti verranno aggiunti a una raccolta NCI in modo che possano essere analizzati per possibili biomarcatori del cancro del pancreas, il che potrebbe portare allo sviluppo di una modalità di screening che consente di rilevare il cancro del pancreas quando è suscettibile di intervento chirurgico.
La data di completamento prevista è il 2030.
“Questi due grandi investimenti pagheranno dividendi”, ha detto Feng. “Naturalmente, i team di studio devono fornire”.
‘La consapevolezza è fondamentale’
I risultati degli studi NOD e EDI alla fine potrebbero portare a una diagnosi precoce di alcuni casi di cancro del pancreas, alterando potenzialmente il panorama del trattamento.
Feng ha affermato di essere ottimista che la tecnologia potrebbe anche svolgere un ruolo di “cambio di gioco” nel rilevamento.
Tuttavia, fino a quando i dati degli studi non produrranno nuove intuizioni o le scoperte tecnologiche non diventeranno mainstream, gli esperti hanno affermato che medici e ricercatori devono continuare a sostenere i loro pazienti e la ricerca che potrebbe aiutarli.
Secondo gli esperti con cui Endocrine Today ha parlato , è essenziale educare i fornitori in una gamma di specialità mediche – tra cui cure primarie, medicina ospedaliera ed endocrinologia – sul legame tra diabete di nuova insorgenza e cancro al pancreas .
“Non ritardare la diagnosi di diabete perché perderai quella finestra di opportunità per intervenire”, ha detto Chari.
I cambiamenti di salute nel periodo della diagnosi del diabete possono essere indicativi di un’eventuale diagnosi di cancro al pancreas. Se un paziente si presenta con il diabete, i medici dovrebbero eseguire una lista di controllo, ha detto Wolpin.
“L’aumento della glicemia sembra molto più rapido del [per il] paziente medio o la glicemia è particolarmente difficile da controllare? Il paziente sta perdendo peso in un modo che sembra anormale e non è dovuto a un cambiamento nello stile di vita? ha detto Wolpin. “E qual è la loro età? Stanno bene e poi, all’improvviso, a 72 anni si ammalano di diabete e non è chiaro il perché?
“Questi sono tutti segnali di pericolo di cui i medici dovrebbero essere a conoscenza”, ha aggiunto Wolpin. “Questi non sono biomarcatori in termini di test avanzati, ma vanno tutti insieme per contribuire a far sorgere il sospetto se sia presente [un sottostante] cancro al pancreas”.
La storia familiare di cancro al pancreas è un potenziale segnale di avvertimento, ha detto Goodarzi. Così è la mancanza di parenti con diabete, dato che il diabete di tipo 2 “quasi sempre” viene eseguito in una famiglia, ha aggiunto. Altre considerazioni includono sintomi gastrointestinali, perdita di appetito o ittero.
“Il modello ENDPAC include fattori come l’età della diagnosi del diabete, le variazioni di peso e le variazioni della glicemia nell’arco di 1 anno”, ha affermato Goodarzi. “La sensibilità di questo modello sembra essere intorno al 55%. Lungo la strada, avremo bisogno di una combinazione di caratteristiche cliniche e biomarcatori, ma non lo abbiamo ancora.
“Per ora, è ‘l’arte della medicina’”, ha aggiunto Goodarzi. “Se la presentazione clinica del diabete di un paziente ti fa pensare due volte e non sembra un diabete di varietà da giardino, potresti voler eseguire uno screening per il cancro al pancreas”.
Petrov, tuttavia, ha avvertito che la perdita di peso e l’aumento della glicemia sono “sintomi non specifici” e rimane impossibile determinare con certezza quali pazienti svilupperanno il cancro al pancreas o qualsiasi altro tumore maligno.
Tuttavia, ha evidenziato uno studio condotto dal suo gruppo COSMOS che ha suggerito che la storia della pancreatite potrebbe essere un indicatore chiave.
Il suo gruppo ha condotto un ampio studio di popolazione su 140.000 persone in Nuova Zelanda con diabete di tipo 2. I ricercatori miravano a determinare se una specifica sottopopolazione potesse essere a maggior rischio di cancro al pancreas.
I risultati, che includevano fino a 18 anni di follow-up, sono apparsi nel 2020 in Diabetes Care .
“Quello che abbiamo trovato è stato piuttosto spettacolare”, ha detto Petrov. “I pazienti con diabete che si è sviluppato in seguito a un attacco di pancreatite avevano un rischio sette volte maggiore di cancro al pancreas rispetto alle persone con diabete di tipo 2. In numeri assoluti, la frequenza del cancro del pancreas è aumentata dallo 0,7% [nella coorte complessiva] al 3,1% per i diabetici e una storia di pancreatite. Ciò non richiedeva sofisticati esami del sangue o costose immagini, solo chiedere informazioni sulla storia. È concepibile che prendere in considerazione la storia della pancreatite arricchirà notevolmente le coorti di persone con diabete di nuova insorgenza per il cancro del pancreas e, in definitiva, consentirà uno screening conveniente e adeguato ai risultati per questa malattia”.
I risultati hanno anche suggerito che è importante considerare la relazione temporale tra pancreatite e diabete, ha detto Petrov.
“Quando il diabete di nuova insorgenza dopo la pancreatite è stato confrontato con il diabete sviluppato prima della pancreatite, il primo era associato a un rischio più di due volte maggiore di cancro al pancreas”, ha affermato. “Questo è importante non solo dal punto di vista dello screening, ma anche dal punto di vista del tentativo di capire gli intricati meccanismi alla base del legame tra diabete e cancro del pancreas. I nostri risultati indicano che il diabete di nuova insorgenza di per sé è un fattore di rischio relativamente minore, sebbene certamente non trascurabile, per il cancro del pancreas. Il diabete di nuova insorgenza svolge un ruolo come amplificatore non specifico dei principali fattori di rischio specifici del pancreas, come la pancreatite”.
A parte i predittori fisici, anche la consapevolezza tra la popolazione generale sarebbe preziosa, ha affermato Wolpin.
Una comprensione più approfondita del ruolo del fumo nel cancro del polmone ha portato a studi su larga scala che hanno portato allo sviluppo di linee guida nazionali per lo screening delle popolazioni ad alto rischio. Una maggiore consapevolezza della relazione diabete-cancro al pancreas potrebbe essere ugualmente trasformativa, ha affermato Wolpin.
“Dobbiamo imitare ciò che la comunità scientifica ha fatto per il fumo e il cancro ai polmoni”, ha detto Wolpin. “Alla fine, sono stati condotti studi che hanno mostrato che le scansioni TC a basso dosaggio potevano rilevare precocemente la malattia e ora questa forma di screening è considerata uno standard di assistenza di qualità.
“Se nessuno si rende conto che è presente il collegamento diabete-cancro al pancreas, sarà meno probabile che partecipi a studi come NOD e EDI, che sono estremamente necessari”, ha aggiunto Wolpin. “La consapevolezza è una parte fondamentale per fare la differenza.”
Riferimenti:
- Chari ST, et al. Gastroenterologia . 2005;doi:10.1016/j.gastro.2005.05.007.
- Cho J, et al. Cura del diabete . 2020;doi:10.2337/dc20-0207.
- Medicina John Hopkins. Prognosi del cancro al pancreas. Disponibile su: www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/pancreatic-cancer/pancreatic-cancer-prognosis . Accesso 1 ottobre 2021.
- Kenner, B, et al. Pancreas . 2021:doi:10.1097/MPA.00000000000001762.
- NCI. Una diagnosi di diabete può aiutare a rilevare precocemente il cancro al pancreas? Disponibile su: www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2021/pancreatic-cancer-diabetes-early-detection . Accesso 1 ottobre 2021.
- Rahib L, et al. Rete JAMA aperta . 2021;doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.4708.
- Yuan C, et al. JAMA Oncol . 2020;doi:10.1001/jamaoncol.2020.2948.