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Gli scienziati si avvicinano all’innesco dell’insulino-resistenza

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Lo zucchero extra può causare resistenza all’insulina nelle cellule

Negli esperimenti con le cellule adipose, gli scienziati della Johns Hopkins hanno scoperto prove dirette che un accumulo di zucchero sulle proteine ??innesca la resistenza all’insulina, una caratteristica fondamentale della maggior parte dei casi di diabete.

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I risultati sottolineano l’importanza della glicosilazione – l’attaccamento di uno zucchero a una proteina – come un modo in cui le cellule controllano le attività delle proteine, gli scienziati riferiscono nel numero del 16 marzo de Proceedings of  National Academy of Sciences (PNAS). Gli scienziati hanno scoperto che era improbabile che almeno due proteine ??coinvolte nella trasmissione del messaggio dell’insulina funzionassero correttamente se ricoperte di zucchero extra.

Il diabete di tipo 2, la forma più comune negli adulti, si verifica quando muscoli, grasso e altri tessuti smettono di rispondere ai segnali dell’insulina per assorbire lo zucchero dal sangue. L’alto livello di zucchero nel sangue risultante, se incontrollato, può portare a cecità, amputazione e morte. La comprensione dell’influenza precisa dello zucchero sull’attività dell’insulina può aiutare a migliorare il trattamento e la prevenzione, sperano gli scienziati.

“Le cellule non rispondono all’insulina stessa. Invece, un’intera cascata di eventi, messa in moto dall’insulina, alla fine fa sì che le cellule assorbano zucchero”, spiega Gerald Hart, Ph.D., professore e direttore di chimica biologica nel Istituto di Scienze Biomediche di Base della scuola. “Ora abbiamo una spiegazione di come lo zucchero può influenzare questi segnali e persino un’ipotesi su come la glicemia alta possa causare danni ai tessuti nel diabete, modificando in modo improprio le proteine”.

Il laboratorio di Hart ha scoperto 18 anni fa che lo zucchero viene utilizzato abitualmente all’interno delle cellule per modificare le proteine, attivandole e disattivandole. Il più comunemente noto controllore proteico, il fosfato, si lega effettivamente ad alcuni degli stessi mattoni di proteine ??dello zucchero. Se le proteine ??contengono troppi zuccheri, non possono essere controllate correttamente dalla cellula ed è improbabile che funzionino correttamente, suggerisce Hart.

“Pensiamo di aver incontrato una delle principali ragioni meccanicistiche per la resistenza all’insulina”, afferma Hart. “Queste cellule hanno sviluppato insulino-resistenza semplicemente perché le loro proteine, e proteine ??specifiche in effetti, avevano un numero di tag di zucchero superiore al normale”.

Se le proteine ??chiave cariche di zucchero sono presenti nei pazienti con diabete, i risultati potrebbero fornire un obiettivo per lo sviluppo di nuove strategie per affrontare questa crescente minaccia per la salute pubblica, afferma Hart. Mentre il diabete può essere controllato abbastanza bene dalla dieta e monitorando attentamente i propri livelli di zucchero nel sangue, trovare un modo per rimuovere i tag di zucchero in eccesso può aiutare a curare o prevenire il diabete un giorno, suggeriscono i ricercatori.

“I libri di testo mostrano frequentemente e in modo errato la glicosilazione che si verifica solo alle proteine ????sulla superficie cellulare”, afferma Hart. “Gli zuccheri complessi vengono aggiunti solo alle proteine ??al di fuori della cellula, ma gli zuccheri semplici sono usati continuamente nel nucleo e nel citoplasma per modificare le proteine. È questa glicosilazione che avviene all’interno della cellula, coinvolgendo gli zuccheri semplici, che è la chiave dell’insulino-resistenza. “

Lo “zucchero semplice” a cui si riferisce è la beta-N-acetilglucosamina legata all’O, un nome complesso che si condensa in un acronimo difficile — O-GlcNAc — con una pronuncia brutta — “oh-gluck-nack”. Ma per molti versi, O-GlcNAc è una cosa bella e misteriosa, dice Hart.

“O-GlcNAc è un modificatore di molte proteine, ma se non sapessi cercarlo, non lo troverai mai”, dice. “Gli strumenti e i soliti metodi di laboratorio hanno difficoltà a misurarlo, quindi abbiamo sviluppato le tecniche per rilevarlo”.

L’O-GlcNAc viene aggiunto alle proteine ??da un enzima e rimosso dalle proteine ??da un altro. Bloccando selettivamente tale rimozione, gli scienziati speravano di caricare le proteine ??con lo zucchero senza aggiungere zucchero extra (il modo in cui altri scienziati hanno creato la resistenza all’insulina). “Volevamo vedere l’effetto della glicosilazione stessa, quindi abbiamo usato una mazza molecolare per aumentare la quantità di zucchero legato alle proteine”, afferma Hart, il cui laboratorio ha dimostrato la capacità del bloccante, una molecola chiamata PUGNAC.

Non solo il bloccante ha aumentato la quantità di O-GlcNAc legato alle proteine, ma quell’aumento ha fatto sì che le cellule smettessero di rispondere all’insulina, affermano i co-primi autori e post-dottorato Lance Wells e Keith Vosseller.

Alla ricerca di proteine ??nella via di segnalazione dell’insulina che erano più glicosilate del normale, Vosseller e Wells ne hanno trovate due: la beta-catenina e il substrato-1 del recettore dell’insulina (IRS-1). Il ruolo cruciale che queste proteine ??svolgono nel trasmettere i messaggi dell’insulina è probabilmente influenzato negativamente dagli zuccheri extra che trasportano, affermano i ricercatori.

“I nostri esperimenti mostrano che l’aumento di O-GlcNAc sulle proteine ??è, di per sé, una causa di insulino-resistenza, piuttosto che un effetto o una coincidenza”, afferma Vosseller.

Nel corpo, lo zucchero (glucosio) viene trasformato in glucosamina, che viene trasformata in O-GlcNAc. Altri scienziati hanno dimostrato che somministrare a cellule o animali quantità eccessive di zucchero o glucosamina, insieme a insulina extra, porta all’insulino-resistenza. I nuovi risultati forniscono una spiegazione per l’esperienza di altri con modelli animali e di laboratorio di insulino-resistenza.

C’è stato poco studio sulla glucosamina, un integratore alimentare comunemente usato, nelle persone. Si suggerisce che le persone che assumono glucosamina consultino il proprio medico se sono preoccupate per la possibilità di aumentare il rischio di sviluppare il diabete.

Close up of glass jar with sugar cubes inside and a stack of six sugar cubes to the side.