Batticuore

Diabete legato all’alterazione dell’orologio circadiano del cuore

Quando il cuore non è sincronizzato con il resto dei 24 cicli del corpo, potrebbero non verificarsi le risposte necessarie e il risultato potrebbe essere un’insufficienza cardiaca.

Un nuovo studio di ricerca ha scoperto che il diabete, la causa di numerosi disturbi cardiaci, probabilmente interrompe l’orologio circadiano dell’organo. Ciò potrebbe portare il cuore a non avviare stimoli importanti a diversi cambiamenti ambientali interni ed esterni, contribuendo così all’insufficienza cardiaca.

A circa 143 milioni di pazienti in tutto il mondo viene diagnosticato il diabete, quasi cinque volte di più rispetto alle stime di dieci anni fa. Le malattie cardiache, che spesso si presentano come malattie del muscolo cardiaco (cardiomiopatia) sono la principale causa di morte tra i pazienti con diabete mellito. Il diabete, a sua volta, è la malattia più associata allo scompenso cardiaco e influisce negativamente sugli esiti delle malattie cardiovascolari.

Sfondo

Quasi 300 anni fa, i ricercatori hanno scoperto che quasi tutte le cellule possiedono una sorta di “orologi” intrinseci e autosufficienti che consentono la percezione dell’ora del giorno, indipendentemente dalle influenze esterne. Questi orologi interni forniscono il vantaggio selettivo dell’anticipazione, consentendo a un organismo di prepararsi per uno “stimolo” previsto (come attività, alimentazione o intensità della luce per un organismo fotosintetico) in un determinato momento della giornata. Per mantenere la loro natura vantaggiosa, gli orologi vengono ripristinati da segnali ambientali noti come “zeitgebers”, che consentono all’organismo di sincronizzarsi con l’ambiente circostante.

I mammiferi possiedono sia un orologio centrale che numerosi orologi periferici. Il primo si trova nel nucleo soprachiasmatico (SCN) dove un pacemaker centrale percepisce segnali luminosi attraverso la retina, che ripristina il suo meccanismo. Gli orologi periferici sono quegli orologi situati all’interno di altre regioni dell’organismo oltre al SCN. Gli orologi centrale e periferico richiedono la sincronizzazione; gli zeitgeber coinvolti nel processo sono leggeri per l’orologio centrale e fattori neuroumorali per gli orologi periferici. Diversi candidati sono stati suggeriti come zeitgeber per gli orologi periferici, inclusi glucocorticoidi, acido retinoico e melatonina.

Nel diabete mellito, il ciclo di 24 ore di molti fattori neuroumorali è anormale. I livelli plasmatici di insulina, leptina, glucocorticoidi, ormone della crescita, ormone tiroideo, glucosio e acidi grassi, così come l’attività simpatica, sono tutti influenzati nel diabete. Dato che il cuore possiede un orologio completamente funzionante, i potenziali zeitgeber sono alterati nel diabete e la morfologia del cuore, l’espressione genica, il metabolismo e le prestazioni contrattili sono tutti cambiati nel diabete, i ricercatori hanno studiato se anche l’orologio del cuore è influenzato all’interno di questo ambiente.

Gli autori di “Alterations of the Circadian Clock in the Heart by Streptozotocin-Induced Diabetes” sono Martin E. Young, Christopher R. Wilson, Peter Razeghi, Patrick H. Guthrie e Heinrich Taegtmeyer, tutti del Dipartimento di Medicina Interna, Divisione di Cardiologia, Università del Texas-Houston Medical School, Houston, TX. I ricercatori presenteranno i loro risultati in dettaglio durante l’incontro annuale dell’American Physiological Society (APS), parte della conferenza “Experimental Biology 2002”. Più di 12.000 partecipanti parteciperanno alla conferenza che si terrà presso l’Ernest N. Morial Convention Center, New Orleans , LA dal 20 al 24 aprile 2002.

Metodologia

Il diabete è stato indotto in 61 ratti maschi da una singola iniezione nella vena della coda della tossina streptozotocina. Sessantadue animali di controllo sono stati iniettati solo con soluzione salina. Quattro settimane dopo l’iniezione iniziale di soluzione salina o STZ, due controlli e due animali diabetici sono stati sacrificati in momenti specifici, nell’arco di tre giorni, per garantire la riproducibilità dei cicli di espressione genica. Dopo la somministrazione di pentobarbital, i cuori sono stati isolati, congelati bloccati in azoto liquido e conservati a -80oC prima dell’estrazione dell’RNA. È stata eseguita l’estrazione dell’RNA e la RT-PCR quantitativa dei campioni. L’RNA standard è stato prodotto per tutti i test con il metodo della polimerasi T7 utilizzando l’RNA totale isolato dal cuore di ratto.

Immediatamente prima dell’isolamento del cuore, un ml di sangue è stato prelevato dai ratti, posto su ghiaccio, centrifugato per 10 minuti alla massima velocità in una centrifuga da tavolo e il plasma risultante è stato conservato a -80°C. In questi campioni di plasma sono stati determinati i fattori umorali indicativi dello sviluppo del diabete. I livelli di glucosio plasmatico sono stati misurati per i ratti di controllo e diabetici; i livelli plasmatici di acidi grassi non esterificati (NEFA) sono stati misurati spettrofotometricamente; i campioni in bianco sono stati preparati per tutti i campioni per consentire una possibile emolisi.

Risultati

Nei cuori di controllo, tutti questi geni hanno mostrato modelli circadiani di espressione genica, con differenze nella fase dei ritmi e nelle ampiezze di induzione. Ritmi di espressione circadiani sono stati osservati anche per queste trascrizioni in cuori isolati da ratti diabetici, sebbene questi ritmi fossero diversi rispetto ai cuori di controllo. Più specificamente, durante il diabete è stato osservato uno spostamento di fase e/o un’impennata del ritmo (circa tre ore in anticipo) per bmal1, i geni per, i geni cry e i tre geni di uscita (dbp, hlf e tef) nel cuore . Questa alterazione dell’orologio circadiano del cuore è probabilmente dovuta a cambiamenti negli zeitgeber circolanti durante il diabete. Se queste alterazioni dell’orologio nel cuore causano una perdita di sincronizzazione nell’accoppiamento stimolo-risposta,

Conclusioni

Il diabete insulino-dipendente ha causato alterazioni nella fase dell’orologio circadiano nel cuore. Ciò suggerisce che l’insulina, o un fattore umorale che è sotto il controllo (diretto o indiretto) dell’insulina, agisce come uno zeitgeber nel cuore. Queste alterazioni dell’orologio nel cuore potrebbero comportare una perdita di sincronizzazione tra lo stimolo e la reattività del sistema. Se tale perdita di sincronizzazione gioca un ruolo nello sviluppo della disfunzione contrattile associata al cuore durante il diabete richiede un ulteriore esame.

Il presente studio mostra che l’orologio nel cuore è anormale anche durante il diabete. I risultati di questa ricerca suggeriscono che una perdita di sincronizzazione stimolo-risposta dovuta ad alterazioni dell’orologio circadiano del cuore durante il diabete impedisce l’anticipazione del cuore verso alterazioni nell’ambiente, come l’aumento dell’attività simpatica nelle prime ore del mattino, quando si verificano la maggior parte degli attacchi di cuore. Di conseguenza, i risultati possono svolgere un ruolo nella prevenzione dell’insufficienza cardiaca tra i pazienti diabetici.

Close close-up of clock face. Hands pointing to twelve. Midday

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