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Come l’obesità può ricablare il sistema immunitario e la risposta all’immunoterapia e come cambiarlo

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I ricercatori hanno scoperto perché i trattamenti immunitari per allergie e asma potrebbero non essere altrettanto efficaci nei topi e negli esseri umani obesi

SAN FRANCISCO  , 30 marzo 2022 /PRNewswire/ — Quando i topi con dermatite atopica, un tipo comune di infiammazione cutanea allergica, vengono trattati con farmaci che prendono di mira il sistema immunitario, la loro pelle ispessita e pruriginosa generalmente guarisce rapidamente. Ma gli scienziati hanno ora scoperto che lo stesso trattamento nei topi obesi peggiora invece la loro pelle. Questo perché l’obesità cambia le basi molecolari dell’infiammazione allergica, sia nei topi che negli esseri umani.

Per il nuovo studio, i ricercatori del Gladstone Institutes, del Salk Institute for Biological Studies e dell’UC San Francisco (UCSF) hanno collaborato. Le loro scoperte, riportate sulla rivista Nature , fanno luce su come l’obesità può cambiare il sistema immunitario e, potenzialmente, su come i medici potrebbero essere in grado di trattare meglio le allergie e l’asma nelle persone obese.

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“Viviamo in un’era in cui il tasso di obesità è in aumento in tutto il mondo”, afferma Alex Marson , MD, PhD, direttore del Gladstone-UCSF Institute of Genomic Immunology e autore senior dello studio. “I cambiamenti nella dieta e nella composizione corporea possono influenzare il sistema immunitario, quindi dobbiamo pensare a come le malattie che coinvolgono il sistema immunitario potrebbero differire tra gli individui”.

“I nostri risultati dimostrano come le differenze nei nostri stati metabolici individuali possono avere un impatto importante sull’infiammazione e come i farmaci disponibili potrebbero essere in grado di migliorare i risultati sulla salute”, afferma Ronald Evans , PhD, autore senior dello studio e direttore di Salk’s Gene Expression Laboratorio e cattedra March of Dimes in biologia molecolare e dello sviluppo al Salk.

Un team di ricercatori del Gladstone Institutes, del Salk Institute for Biological Studies e della UC San Francisco ha scoperto come l’obesità può cambiare il sistema immunitario e, potenzialmente, come i medici potrebbero essere in grado di trattare meglio le allergie e l’asma nelle persone obese. Foto: Michael Short/Gladstone Institutes

Diversi tipi di risposte dei linfociti T

Uno studio recente ha stimato che circa la metà degli adulti negli Stati Uniti sarà classificata come obesa entro il 2030. I ricercatori sanno anche che l’obesità, a volte classificata come uno stato infiammatorio cronico, altera il sistema immunitario in una miriade di modi. I medici hanno riferito che le persone con obesità spesso sembrano avere diversi decorsi della malattia, dalle infezioni e allergie al cancro, e rispondono in modo diverso ad alcuni trattamenti.

Durante i suoi studi universitari presso Salk e le successive ricerche nel laboratorio Marson, Sagar Bapat , MD, PhD, ora patologo e docente presso l’UCSF, ha voluto sapere, a livello molecolare, come l’obesità influisse sulla dermatite atopica. Ha scoperto che quando i topi sono diventati obesi mangiando una dieta ricca di grassi prima dell’induzione della dermatite, hanno sviluppato una malattia più grave rispetto agli animali magri. Per capire perché, lui e i suoi colleghi hanno analizzato le cellule e le molecole immunitarie che erano attive in ciascun gruppo di topi.

“Quello che ci aspettavamo di vedere nei topi obesi era solo un grado maggiore dello stesso tipo di infiammazione”, afferma Bapat. “Invece, abbiamo visto un tipo completamente diverso di infiammazione”.

Le cellule T helper del corpo, che aiutano a proteggere dalle infezioni ma diventano anche iperattive nelle malattie autoimmuni o nelle allergie, possono essere raggruppate in tre classi: cellule T H 1, T H 2 e T H 17. Gli scienziati avevano considerato la dermatite atopica una malattia da T H 2; ciò significa che le cellule T H 2 sono quelle che causano l’infiammazione della pelle.

In topi magri con dermatite atopica, Bapat ei suoi colleghi hanno infatti scoperto che le cellule T H 2 erano attive. Nei topi obesi con la stessa condizione, tuttavia, sono state attivate le cellule TH 17. A livello molecolare, significava che la dermatite atopica era completamente diversa nei topi obesi, sollevando la questione se i farmaci che funzionano negli animali magri sarebbero stati efficaci anche negli animali obesi.

Modifica dell’efficacia di un farmaco

Negli ultimi anni, gli scienziati hanno sviluppato farmaci volti a trattare la dermatite atopica smorzando la risposta delle cellule T H 2. Quando Bapat e i suoi colleghi hanno trattato i topi obesi con uno di questi farmaci, non solo non ha alleviato la loro dermatite atopica, ma ha effettivamente peggiorato la malattia in modo significativo.

“Il trattamento è diventato un robusto anti-trattamento”, afferma Bapat. “Questo suggerisce che puoi avere gemelli identici che si presentano in ospedale con la stessa malattia, ma se uno è obeso e uno è magro, forse lo stesso farmaco non funzionerà su entrambi”.

I ricercatori sospettavano che la disfunzione di una proteina chiamata PPAR-gamma potesse mediare il legame tra obesità e infiammazione. Nel 1995, Evans e il suo team hanno scoperto che il PPAR-gamma era un maestro regolatore delle cellule adipose e un bersaglio di un farmaco approvato per il diabete.

Quando gli scienziati hanno trattato topi obesi con dermatite atopica con uno di questi farmaci attivanti PPAR-gamma, chiamato rosiglitazone, la pelle degli animali è migliorata e il profilo molecolare della loro malattia è tornato dall’infiammazione da T H 17 a T H 2. Inoltre, i farmaci mirati all’infiammazione del T H 2 erano poi, quasi come nei topi magri, in grado di migliorare la dermatite atopica degli animali obesi.

“In sostanza, abbiamo immunologicamente ‘sgrassato’ i topi obesi senza modificare il loro peso corporeo”, afferma Bapat.

Analisi dei Pazienti

Il team ha anche analizzato i dati di pazienti umani con malattie allergiche, inclusi 59 pazienti con dermatite atopica e centinaia di persone con asma (un’altra condizione che similmente comporta una reazione del sistema immunitario) arruolati in un ampio studio longitudinale esistente. Hanno scoperto che le persone obese avevano maggiori probabilità di avere indicazioni di infiammazione da T H 17 o una diminuzione dei segni dell’attesa infiammazione da T H 2.

Sebbene siano necessari ulteriori studi sulle persone, i dati suggeriscono che sia negli esseri umani che nei topi, l’obesità provoca un cambiamento nell’infiammazione che ha conseguenze sulla patologia della malattia allergica e sull’efficacia delle terapie immunitarie che prendono di mira l’infiammazione associata al TH2 .

“Ciò di cui vorremmo sapere di più ora è esattamente come avviene lo scambio dei linfociti T”, afferma l’autore senior Ye Zheng, PhD, professore associato presso il Centro NOMIS per l’immunobiologia e la patogenesi microbica del Salk. “Ci sono più dettagli qui da scoprire che potrebbero avere rilevanza per una serie di malattie legate all’allergia e all’asma”.

Tuttavia, il nuovo studio indica già l’utilità di combinare la terapia che prende di mira l’infiammazione T H 2 con un farmaco PPAR-gamma come rosiglitazone per il trattamento di pazienti obesi con dermatite atopica.

“Questo è un caso in cui la nostra scoperta scientifica potrebbe avere un’applicazione molto sicura e rapida alla terapia nelle persone”, afferma Evans. “I nostri risultati preclinici suggeriscono che questi farmaci già approvati dalla FDA possono avere un beneficio unico di co-trattamento in alcuni pazienti”.

Circa lo studio

Il documento “Obesity Alters Pathology and Treatment Response in Inflamatory Disease” è stato pubblicato sulla rivista Nature il 30 marzo 2022 .

Altri autori sono Caroline Whitty , Cody Mowery , Arum Yoo, Zewen Jiang , Michael Peters , Ian Vogel , Vinh Nguyen , Zhongmei Li, Wandi Zhu , Xin Ren , Wenli Qui , Sarah Gayer , Chang Liu , Marlys Fassett , Jarish Cohen, Mark Ansel , Dean Sheppard , Prescott Woodruff , John Fahy e Chun Jimmie Ye della UC San Francisco; Yuqiong Liang , Carmen Zhou ,Christina Chang , Annette Atkins , Ruth Yu , Michael Downes e Sihao Liu di Salk; Ling-juan Zhang, Laura Crotty Alexander e Richard Gallo dell’UC San Diego; Annette Hastie della Wake Forest University ; Helen He ed Emma Guttman-Yassky della Icahn School of Medicine del Monte Sinai; Eun Jung Choi e In-Kyu Lee della Kyungpook National University ; Jamie Sturgill e Barbara Nikolajczyk dell’Università del Kentucky ; Jae Myoung Suh di KAIST; e Christopher Liddle dell’Università di Sydney .

Il lavoro è stato sostenuto dal National Institutes of Health (F30 DK096828, T32 GM007198, R38 HL143581, K38 HL154202, U01AI52038, R01AI53185, R01AR076082, R01DK121760, R37AI052453, DK057978, DK120480, HL147835, HL105278, CA014195, AI107027, AI151123, AI154919, OD023689 , P30 DK063720 e P42ES010337), l’American Health Association (16BGIA27790079), un VA BLR&D Career Development Award (IK2BX001313), la NOMIS Foundation, la Foundation Leducq, la Don and Lorraine Freeberg Foundation, la David C. Copley Foundation, il Crohn’s e Colitis Foundation, Albert G. e Olive H. Schlink Foundation, Burroughs Wellcome Fund, Chan Zuckerberg Biohub, una borsa di studio Lloyd J. Old STAR del Cancer Research Institute, Innovative Genomics Institute, Simons Foundation, Parker Institute for Cancer Immunotherapy ,il National Cancer Institute (CA014195) e il James B. Pendleton Charitable Trust.

A proposito di Gladstone Institutes

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A proposito dell’Istituto Salk

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FONTE Istituti Gladstone; Istituto di studi biologici Salk; Università della California, San Francisco

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