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Entrare sotto la pelle di una malattia autoimmune

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La ricerca della causa alla base di una malattia autoimmune (sclerodermia) ha portato a risultati sorprendenti su cellule a lungo ignorate

Gli attori secondari a volte rubano la scena. In un nuovo studio pubblicato oggi su Cell , i ricercatori guidati dal Prof. Ido Amit del Weizmann Institute of Science hanno dimostrato che le cellule di supporto chiamate fibroblasti, a lungo viste come attori di fondo uniformi, sono in realtà estremamente varie e vitali. Un sottoinsieme di queste cellule, secondo lo studio, potrebbe trovarsi all’origine della sclerodermia, una rara malattia autoimmune. I risultati aprono una nuova direzione per lo sviluppo di una futura terapia contro questo disturbo devastante e incurabile.  

Lo scleroderma (dal greco skleros , che significa “duro” e derma , che significa “pelle”) è caratterizzato dalla formazione di uno strato di pelle anormalmente duro e inflessibile su braccia, gambe e viso. Le sue manifestazioni variano notevolmente tra i pazienti. In circa un terzo dei casi, la malattia, che colpisce principalmente le donne tra i 30 ei 50 anni, avanza rapidamente e si diffonde oltre le estremità, causando danni mortali agli organi interni. I farmaci immunoregolatori che normalmente portano sollievo alle persone con malattie autoimmuni sono meno efficaci nella sclerodermia, che ha un tasso di mortalità più elevato rispetto ad altri disturbi reumatici.

“La sclerodermia è uno dei disturbi più frustranti da trattare: possiamo alleviare alcuni dei sintomi del paziente, ma di solito non possiamo influenzare in modo significativo la causa della malattia, bloccarne la progressione o invertirne il decorso”, afferma il prof. Chamutal Gur, un anziano medico del dipartimento di reumatologia dell’Hadassah University Medical Center, che ha condotto il nuovo studio nel laboratorio di Amit nel dipartimento di immunologia di Weizmann. Il suo interesse per questa malattia non è solo professionale: a due dei suoi cugini è stata diagnosticata la sclerodermia. Quando è entrata a far parte del laboratorio di Amit come borsista post-dottorato circa tre anni fa, il suo obiettivo era quello di arrivare alla radice di questa sconcertante malattia.

Scleroderma  - fluorescent Neon Sign on brickwall Front view

Gur e colleghi hanno avviato uno studio sulla sclerodermia utilizzando tecnologie sviluppate nel laboratorio di Amit per esplorare contemporaneamente il materiale genetico di migliaia di singole cellule. Queste tecnologie, note come sequenziamento dell’RNA unicellulare, rivelano l’identità unica di ciascuna cellula. Lo studio è stato condotto in collaborazione con la dott.ssa Hagit Peleg, la dott.ssa Suhail Aamar, la dott.ssa Fadi Kharouf, la dott.ssa Anat Elazary e altri reumatologi presso l’Hadassah University Medical Center e con la prof.ssa Alexandra Balbir-Gurman, che ha supervisionato l’aspetto clinico di lo studio e la dottoressa Yolanda Braun-Moscovici, entrambe del Rambam Health Care Campus.

I ricercatori hanno raccolto campioni di pelle da quasi 100 pazienti con sclerodermia e da più di 50 volontari sani che hanno servito come gruppo di controllo, nel più grande studio di questo tipo mai condotto per esplorare la malattia. Mentre perfezionava la tecnica di raccolta dei campioni, Gur ha eseguito quasi 20 biopsie cutanee su se stessa.

Poiché la sclerodermia è considerata una malattia autoimmune, ovvero quella in cui il sistema immunitario attacca il corpo stesso della persona, i ricercatori hanno cercato differenze di cellule immunitarie tra il gruppo di controllo e quello di pazienti. Ma contrariamente a quanto ci si aspetterebbe da una malattia autoimmune, l’analisi non è riuscita a rivelare un modello caratteristico e globale di anomalie immunitarie nella maggior parte dei pazienti. Invece, con loro sorpresa, i ricercatori hanno scoperto che erano i fibroblasti dei pazienti a differire significativamente da quelli dei controlli.

A parte i ruoli nella crescita e nella guarigione delle ferite, si pensava che i fibroblasti fossero semplici “impalcature” che trattenevano le cellule in posizione. Il nuovo studio sfida questo quadro monotono: i ricercatori hanno scoperto che i fibroblasti possono essere divisi in una decina di gruppi principali, ciascuno dei quali svolge funzioni diverse e spesso vitali, dalla trasmissione dei segnali del sistema immunitario all’influenza sul metabolismo, alla coagulazione del sangue e alla formazione dei vasi sanguigni. Questi gruppi possono essere ulteriormente suddivisi in circa 200 sottotipi.

Ancora più importante, i ricercatori sono riusciti a identificare un sottoinsieme di fibroblasti la cui concentrazione diminuisce drasticamente nelle prime fasi della sclerodermia. Hanno chiamato queste cellule fibroblasti associati allo scleroderma, abbreviati in ScAFs (che è anche l’abbreviazione di “scaffold”). Mentre nei controlli sani gli ScAF rappresentavano quasi il 30% di tutti i fibroblasti, questa percentuale è diminuita drasticamente nei pazienti con sclerodermia e ha continuato a precipitare con il progredire della malattia.

I ricercatori hanno mappato le posizioni degli ScAF in profondità all’interno del tessuto cutaneo e hanno sfruttato l’RNA di queste cellule per determinare cosa cambia uno ScAF funzionale in una cellula malfunzionante comune nei pazienti con sclerodermia. Hanno anche identificato marcatori biologici correlati a specifici tipi di danno d’organo; questi marcatori possono aiutare i medici a somministrare un trattamento personalizzato, al fine di prevenire complicazioni potenzialmente letali. La ricerca ha anche rivelato percorsi di segnalazione correlati a ScAF che possono essere presi di mira nelle future terapie per la sclerodermia.

“La riduzione delle dimensioni di un sottoinsieme critico di fibroblasti sembra essere un evento precoce nel corso della sclerodermia”, afferma Amit. “Potrebbe essere possibile progettare una terapia che compensi questa perdita, rallentando la progressione della malattia”.

“Il nostro approccio è rilevante per altre malattie”, aggiunge il dottor Shuang-Yin Wang del laboratorio di Amit, che ha guidato l’analisi dei dati dello studio utilizzando strumenti di intelligenza artificiale. “Rivela l’enorme potenziale dell’analisi meticolosa dei tessuti che coinvolge tecnologie unicellulari avanzate per scoprire le dinamiche della malattia”.

“L’integrazione delle ultime tecniche di ricerca genomica unicellulare con i dati clinici può gettare nuova luce su malattie le cui origini sono attualmente oscure”, conclude Amit.

I partecipanti allo studio includevano Fadi Sheban, Mor Zada, il dottor Baoguo Li, Adam Jelinski, il dottor Daniel Kirschenbaum, il dottor Diego Adhemar Jaitin, il dottor Bjørt K. Kragesteen, il dottor Chamutal Bornstein, Shir Shlomi-Loubaton, Eyal David, Oren Barboy , Dr. Adi Moshe, Dr. Assaf Weiner e Dr. Amir Giladi del Dipartimento di Immunologia di Weizmann; Dott. Tehila Tzemach, Prof. Yaakov Naparstek, Dott. Batia Avni, Dott. Sigal Grisariu, Dott. Rony Shreberk-Hassidim, Dott. Vered Molho-Pessach, Dott. Dalit Amar, Dott. Tomer Tzur, Dott. Rottem Kuint, Dott. Moshe Gross e il dottor Shlomit Erenfeld dell’Hadassah University Medical Center; il Dr. Tomer Meir Salame, il Dr. Efrat Hagai e il Dr. Yoseph Addadi del Dipartimento delle strutture di base delle scienze della vita di Weizmann; la dott.ssa Liat Fellus-Alyagor e Dana Hirsch del dipartimento delle risorse veterinarie di Weizmann; il Dr. Moshe Biton del Dipartimento di Regolazione Biologica di Weizmann; e il dott.

La ricerca del Prof. Amit è supportata dal Dwek Institute for Cancer Therapy Research; il Moross Integrated Cancer Center; il Centro per la Biologia dell’Invecchiamento Belle S. e Irving E. Meller; il Morris Kahn Institute for Human Immunology; il Fondo per la ricerca sulla malattia di Alzheimer della Fondazione Famiglia Thompson; la Fondazione Adelis; la Fondazione della famiglia Elsie e Marvin Dekelboum; i donatori di partenariato Richard & Jacqui Scheinberg e Garvan Weizmann; la Fondazione Ben B. e Joyce E. Eisenberg; la Wolfson Family Charitable Trust & Wolfson Foundation; la famiglia Vainboim; Miel de Botton; e il Consiglio europeo della ricerca. Il Prof. Amit è l’incumbent della cattedra Eden e Steven Romick Professorial.

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