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Aumentare gli mRNA del fegato riduce l’appetito e il peso corporeo nei topi obesi

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Nuovo approccio identificato per affrontare le malattie metaboliche

In una scoperta rivoluzionaria, gli scienziati dell’Health Science Center dell’Università del Texas a San Antonio (UT Health San Antonio) hanno riferito oggi che l’inibizione di un enzima epatico nei topi obesi ha ridotto l’appetito dei roditori, aumentando l’energia dispendio di tessuti adiposi (grassi) e ha portato alla perdita di peso.

La scoperta, pubblicata su Cell Metabolism, fornisce un obiettivo farmacologico potenzialmente desiderabile per il trattamento di problemi metabolici come l’obesità e il diabete, hanno affermato gli autori.

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“Prima dovevamo scoprire questo meccanismo e, ora che lo abbiamo, possiamo sviluppare farmaci per migliorare la sindrome metabolica”, ha affermato l’autore senior Masahiro Morita, PhD , assistente professore di medicina molecolare all’UT Health San Antonio’s Sam and Ann Barshop Institute for Longevity e studi sull’invecchiamento .

“Abbiamo un inibitore enzimatico che vogliamo rendere più specifico per aumentarne gli effetti”, ha affermato il primo autore Sakie Katsumura, DDS, PhD, borsista post-dottorato nel laboratorio Morita.

L’enzima epatico, chiamato deadenilasi CNOT6L, disattiva gli acidi ribonucleici messaggeri (mRNA) che normalmente trasportano le istruzioni genetiche dal nucleo ai siti della cellula in cui vengono prodotte due proteine ????del fegato.  

Una delle proteine, il fattore di differenziazione della crescita 15 (GDF15), invia segnali a due regioni del romboencefalo per controllare l’assunzione di cibo. L’altro, il fattore di crescita dei fibroblasti 21 (FGF21), invia segnali ai tessuti adiposi marroni e bianchi per aumentare il dispendio energetico. La deadenilasi CNOT6L impedisce il trasporto del codice dell’mRNA sia per GDF15 che per FGF21, il che riduce questi vantaggi.

Il primo inibitore CNOT6L dei ricercatori, soprannominato iD1, ha stabilizzato gli mRNA del fegato GDF15 e FGF21 nei topi obesi, aumentando i livelli delle due proteine ????nel sangue. Dopo 12 settimane, i roditori trattati hanno mangiato il 40% in meno di cibo e hanno mostrato un peso corporeo ridotto del 30%. La spesa energetica nei tessuti adiposi è aumentata di circa il 15%. Il grasso del fegato è diminuito del 30%.

I topi trattati con iD1 hanno mostrato una migliore sensibilità all’insulina e livelli di glucosio nel sangue più bassi.

“Nel trattamento delle malattie metaboliche, il targeting dell’mRNA è un concetto abbastanza nuovo”, ha affermato il coautore Nicolas Musi, MD , professore di medicina presso UT Health San Antonio e direttore del Sam and Ann Barshop Institute. “È una nuova piattaforma per pensare a come trattare questo gruppo di malattie”.

In Texas e negli Stati Uniti, l’obesità, il diabete di tipo 2, la steatosi epatica e i relativi disordini metabolici sono a proporzioni epidemiche.

Secondo i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC), oltre 37 milioni di americani hanno il diabete. Il diabete di tipo 2 rappresenta almeno il 90% dei casi. In Texas, circa 2,7 milioni di persone hanno diagnosticato il diabete e altre 600.000 persone in Texas hanno il diabete ma non lo sanno. Altri 7 milioni di persone in Texas hanno il prediabete.

La prevalenza dell’obesità negli Stati Uniti è superiore al 40% e sta aumentando, secondo il CDC. Le malattie legate all’obesità includono infarto, ictus, diabete di tipo 2 e alcuni tipi di cancro.

“Questi sono problemi molto seri e qualsiasi intervento, compresi i farmaci, in grado di curarli è necessario”, ha affermato il dottor Musi. “Dott. Morita e il Dr. Katsumura hanno fatto una scoperta rivoluzionaria delineando questo meccanismo e la prova del concetto che un farmaco che prende di mira questo percorso migliora tutti questi parametri inclusi i livelli di glucosio, la tolleranza al glucosio e la resistenza all’insulina causati da una dieta ricca di grassi e fegato grasso. “

Il loro prossimo passo, ha ribadito il dottor Katsumura, è di perfezionare questo meccanismo e identificare nuovi farmaci che potrebbero essere più specifici e più potenti.

“Voglio congratularmi con il dottor Morita e il dottor Katsumura per questo fantastico lavoro”, ha detto il dottor Musi. “È completo, completo e che cambia paradigma”.

Il Sam and Ann Barshop Institute , uno dei principali centri mondiali di ricerca sull’invecchiamento, è tra più di una dozzina di istituti, scuole e dipartimenti che collettivamente fanno dell’Health Science Center dell’Università del Texas a San Antonio il principale istituto di ricerca e il principale motore dell’innovazione nel sud del Texas.


Il lavoro del Dr. Masahiro Morita è stato sostenuto dal premio System Rising STARs dell’Università del Texas, dal premio Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT) (RP220267), dall’Helen F. Kerr Foundation Grant, dal Shelby Tengg Foundation Grant, dal Cancer Center Support Grant (P30 CA054174), Grant-in-Aid for Scientific Research (18K07237 e 21K07102) e JST FOREST Program (JPMJFR216D). La dott.ssa Sakie Katsumura è stata supportata dall’American Heart Association Postdoctoral Fellowship, dalla JSPS Overseas Research Fellowship e dalla Uehara Memorial Foundation Postdoctoral Fellowship. Il Dr. Nicolas Musi è stato supportato dal San Antonio Claude D. Pepper Older Americans Independence Center (P30 AG044271) e dal San Antonio Nathan Shock Center of Excellence on the Biology of Aging (P30 AG021890),


Il decadimento dell’mRNA dipendente dalla deadenilasi di GDF15 e FGF21 orchestra l’assunzione di cibo e il dispendio energetico

Sakie Katsumura, Nadeem Siddiqui, Michael Rock Goldsmith, Jaime H. Cheah, Teppei Fujikawa, Genki Minegishi, Atsushi Yamagata, Yukako Yabuki, Kaoru Kobayashi, Mikako Shirouzu, Takeshi Inagaki, Tim H.-M. Huang, Nicolas Musi, Ivan Topisirovic, Ola Larsson, Masahiro Morita

Pubblicato per la prima volta: 5 aprile 2022, Metabolismo cellulare

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.03.005


L’Health Science Center dell’Università del Texas a San Antonio  (UT Health San Antonio) è il principale catalizzatore del settore sanitario e delle bioscienze di San Antonio da 42,4 miliardi di dollari, il più grande generatore economico della città. UT Health San Antonio è la più grande università di ricerca del Texas meridionale con un portafoglio di ricerca di circa 350 milioni di dollari. Con le sue cinque scuole professionali, una forza lavoro diversificata di 7.200 dipendenti, un budget operativo annuale di 1 miliardo di dollari e una pratica clinica con un fatturato annuo di oltre 540 milioni di dollari, UT Health San Antonio è pronta ad aggiungere 1.000 posti di lavoro ben pagati nei prossimi cinque anni .

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