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Un'”impronta digitale” immunitaria rivela il percorso per un migliore trattamento delle malattie autoimmuni

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Abbiamo analizzato il profilo genomico di oltre un milione di cellule di 1.000 persone per identificare un’impronta digitale che collega i marcatori genetici a malattie come la sclerosi multipla, l’artrite reumatoide, il lupus, il diabete di tipo 1, la spondilite, la malattia infiammatoria intestinale e il morbo di Crohn”, afferma il professor Joseph Powell, autore principale congiunto del Garvan Institute of Medical Research. “Siamo stati in grado di farlo utilizzando il sequenziamento a cella singola, una nuova tecnologia che ci consente di rilevare sottili cambiamenti nelle singole cellule”, afferma.

La scoperta potrebbe aiutare le persone a trovare trattamenti su misura che funzionino per loro e guidare lo sviluppo di nuovi farmaci.

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Lo studio dei ricercatori di Sydney, Hobart, Melbourne, Brisbane e San Francisco ci aiuta a capire perché alcuni trattamenti funzionano bene in alcuni pazienti, ma non in altri. È il più grande studio fino ad oggi per collegare i geni che causano malattie a specifici tipi di cellule immunitarie.

A Sydney è attualmente in corso uno studio con pazienti affetti da morbo di Crohn perprevedere quali trattamenti funzioneranno per pazienti specifici.

“Alcune malattie autoimmuni possono essere notoriamente difficili da trattare”, afferma il professor Powell.  

“A causa della complessità del nostro sistema immunitario e di quanto varia da individuo a individuo, al momento non abbiamo una buona comprensione del motivo per cui un trattamento funziona bene in alcune persone ma non in altre”, afferma. 

Lo studio collega geni specifici e tipi di cellule immunitarie alla malattia di un individuo, tra cui la sclerosi multipla, l’artrite reumatoide, la malattia infiammatoria intestinale, il diabete di tipo 1 e il morbo di Crohn.

Ciò significa che il profilo genetico unico di un individuo potrebbe essere utilizzato per fornire trattamenti su misura per domare con precisione il proprio sistema immunitario.

“I nostri dati forniscono anche una nuova strada per restringere i potenziali bersagli farmacologici. I potenziali impatti sulla salute e sull’economia di questa ricerca sono enormi”, afferma il professor Alex Hewitt, autore congiunto e ricercatore clinico presso il Menzies Institute for Medical Research dell’Università della Tasmania.

‘La maggior parte delle malattie genetiche rare sono come un grave incidente automobilistico nel corpo: sono generalmente facili da identificare e localizzare dove si verificano nel genoma. Ma le malattie immunitarie sono spesso più simili alla congestione del traffico, in cui i cambiamenti genetici che bloccano il traffico sono più difficili da individuare in modo specifico. Questo studio ci ha aiutato a identificare i punti problematici’, afferma il professor Hewitt.

“La più grande intuizione di questo lavoro sarà l’identificazione di bersagli terapeutici e la definizione di sottopopolazioni di malattie immunitarie, che possono quindi perfezionare gli studi clinici per valutare l’efficacia dei farmaci”, afferma.

Il sistema immunitario del nostro corpo è progettato per combattere le minacce esterne, ma le malattie autoimmuni si verificano quando il nostro sistema immunitario prende di mira le nostre stesse cellule sane. Colpiscono circa un australiano su 12, sono incurabili e richiedono trattamenti per tutta la vita per ridurre al minimo i danni.

Spesso, i pazienti proveranno molti trattamenti diversi prima di trovarne uno che funzioni per loro.

“Alcuni farmaci possono essere molto efficaci solo nel 15% dei pazienti, quindi non sono raccomandati come trattamento di prima linea”, afferma il dottor Seyhan Yazar, co-primo autore dello studio.

“Ora abbiamo un modo per ricollegare la risposta al trattamento alla genetica immunitaria di un individuo – e per selezionare potenzialmente quel 15% dei pazienti prima ancora che un medico somministri un trattamento”.

I ricercatori affermano che i loro dati potrebbero ridurre i rischi associati allo sviluppo di nuovi trattamenti.

Le aziende farmaceutiche potrebbero avere centinaia di obiettivi e dover prendere decisioni su quali porteranno agli studi clinici di Fase I, sapendo che il 90% dei potenziali farmaci candidati fallisce durante lo sviluppo clinico”, afferma il dott. José Alquicira-Hernández, co-primo autore e ricercatore presso l’Istituto Garvan.

“Capire quali tipi cellulari sono rilevanti per una particolare malattia è fondamentale per lo sviluppo di nuovi farmaci.”

Un milione di cellule rivelano complessità e forniscono certezza

Lo studio fornisce approfondimenti unici esaminando i geni nelle singole cellule immunitarie su una scala senza precedenti. Ha analizzato la genomica di oltre un milione di singole cellule immunitarie di circa 1.000 individui sani, esplorando in totale 14 diversi tipi di cellule immunitarie.

Questo approccio individuale dipinge un quadro molto più chiaro rispetto a studi precedenti che hanno analizzato le cellule combinate in un campione di sangue.

Il problema con l’analisi dell’RNA di massa è che osserviamo solo un segnale medio. Ma c’è una grande variazione nelle funzioni cellulari e nei tipi cellulari che consentono al corpo di difendersi dagli attacchi’, spiega il dott. Yazar.

“L’analisi media non riflette ciò che accade nell’intera varietà di cellule immunitarie”.

Integrazione nelle sperimentazioni cliniche

I risultati hanno portato a studi clinici.

“Stiamo lavorando a uno studio sul morbo di Crohn in collaborazione con il St George Hospital che determinerà in che modo il genotipo immunitario di un paziente influenza la loro risposta a diversi trattamenti e stiamo cercando di stabilire nuove sperimentazioni in una serie di malattie autoimmuni”, afferma il professor Powell.

“Si tratta di una pietra miliare significativa dello studio pionieristico OneK1K di Garvan volto a mostrare come la genetica contribuisca al rischio di malattie immunitarie a livello cellulare.”


OneK1K è uno studio che dimostra come la genetica contribuisca al rischio di malattie immunitarie a livello cellulare. Utilizzando la tecnologia rivoluzionaria del Garvan-Weizmann Center for Cellular Genomics, lo studio mira a identificare e dare priorità a nuovi bersagli farmacologici per specifici tipi cellulari in singoli pazienti e avrà un impatto su tre aree principali: autoimmunità, immuno-oncologia ed ematologia patologia.

Questa ricerca è stata supportata da National Health and Medical Research Council Research Fellowship, Practitioner Fellowship, Career Development Fellowship e Investigator Fellowship; La borsa di studio Alex Gadomski, finanziata da Vision di Maddie Riewoldt. Ulteriori sovvenzioni sono state fornite dal National Health and Medical Research Council, dall’Australian Research Council e dalla Royal Hobart Hospital Research Foundation.

Altri autori dell’articolo provengono da: Garvan-Weizmann Center for Cellular Genomics, Garvan Institute of Medical Research; Institute for Molecular Bioscience, University of Queensland; Ospedale reale di Hobart; Università della California; Università di Monash; Centro di ricerca e formazione sulla demenza Wicking, Università della Tasmania; Institute of Computational Health Sciences, Università della California; e Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Chan Zuckerberg Biohub.

Il professor Powell è vicedirettore del Cellular Genomics Futures Institute, UNSW Sydney.

Il professor Alex Hewitt è un ricercatore clinico presso il Menzies Institute for Medical Research dell’Università della Tasmania e Head of Clinical Genetics presso il Center for Eye Research Australia, Università di Melbourne.

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