Ricerca

Scoperti nuovi “interruttori” metabolici

I ricercatori dell’Howard Hughes Medical Institute e del Duke University Medical Center hanno identificato una nuova classe di interruttori metabolici, chiamati proteine ??G, nel lievito, che se si trovassero conservati nell’uomo, potrebbero portare allo sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento di malattie tra cui diabete, alcolismo e malattie cardiache.

Lo studio, finanziato dal National Institutes of Health e dal Burroughs Wellcome Fund, appare su Molecular Cell. È co-autore del ricercatore HHMI Joseph Heitman, MD, Ph.D., e Toshiaki Harashima, Ph.D., con il Duke Center of Microbial Pathogenesis e HHMI presso Duke.

Le proteine ??G sono i controllori chiave del “centralino” interno del corpo delle vie metaboliche. In genere si trovano appena all’interno della membrana cellulare, attaccati ai “recettori accoppiati a proteine ????G” (GPCR) sulla superficie cellulare, che rispondono a segnali chimici esterni come gli ormoni. Una volta che un tale segnale esterno attiva un recettore, attiva la sua proteina G accoppiata, che a sua volta innesca una risposta cellulare. Le proteine ??G controllano tali risposte cellulari nei tessuti di tutto il corpo, inclusi cuore, polmoni, ghiandole surrenali, fegato, cervello e altri organi. Il malfunzionamento delle proteine ??G negli esseri umani può portare a sintomi associati a diabete, alcolismo, colera e pertosse.

Ad oggi, gli scienziati hanno riportato circa 450 geni per le proteine ??G. Le vie metaboliche che coinvolgono i recettori per tali proteine ??G sono l’obiettivo di centinaia di farmaci, inclusi antistaminici, neurolettici, antidepressivi e antipertensivi. Almeno il 50 percento di tutti i farmaci venduti oggi mira ai recettori accoppiati alla proteina G. Tuttavia, le funzioni di molte di queste proteine ??sono sconosciute. Negli esseri umani, ci sono più di 1.000 tipi di recettori accoppiati a proteine ??G nel cervello, il che indica il grande potenziale per la scoperta di farmaci studiando i GPCR e le proteine ??G associate, ha affermato Heitman.

“Questa nuova classe di proteine ????G, che se dimostrata essere conservata negli esseri umani, potrebbe svolgere un ruolo nel consentire alle nostre cellule e ai nostri corpi di percepire segnali unici importanti sia per la salute che per la malattia”, ha affermato Heitman.

Lo studio dei ricercatori si è concentrato su un recettore accoppiato alla proteina G del lievito chiamato Gpr1 che è accoppiato con una proteina G chiamata Gpa2. Funzionalmente, il recettore Gpr1 rileva il glucosio nell’ambiente delle cellule di lievito e attiva il Gpa2 accoppiato per avviare un processo di crescita in cui le cellule di lievito si allungano e producono filamenti che si estendono dalla colonia e nel mezzo di crescita per cercare i nutrienti.

Le proteine ??G sono complessi “eterotrimeri”, il che significa che sono composte da tre diverse subunità proteiche, chiamate alfa, beta e gamma, ognuna delle quali svolge un ruolo nella trasmissione del segnale metabolico al macchinario cellulare. Poiché Gpa2 è altamente correlato alla subunità alfa, i ricercatori si aspettavano di trovare subunità beta e gamma associate, ma non erano presenti. Secondo Heitman, l’assenza di queste due subunità ha sollevato dubbi sul fatto che il GPa2 funzionasse da solo o se esistessero classi di subunità della proteina G non ancora scoperte.

“Considera l’analogia di una staffetta”, ha detto Heitman. “Per eseguire una staffetta in genere sono necessari quattro corridori o nuotatori. Se ne manca uno, il testimone non può essere passato. Quindi in questo percorso di segnalazione, chi stava passando il testimone dai primi corridori agli ultimi corridori? Stavano saltando un corridore , o c’era un nuovo corridore di cui non sapevamo?”

Queste domande hanno portato Heitman e i suoi colleghi a identificare tre nuove subunità della proteina G: due subunità strettamente correlate chiamate Gpb1 e Gpb2 e una terza chiamata Gpg1.

Le subunità scoperte di recente offrono un esempio di proteine ??completamente non correlate con funzioni biologiche simili, ha detto Heitman. Le proteine ??sono costituite da stringhe di amminoacidi che, una volta sintetizzate, si ripiegano nelle complesse forme globulari che le trasformano in enzimi funzionanti. Le proteine ??che svolgono funzioni simili in genere condividono le stesse sequenze di amminoacidi. In questo caso, anche se le proteine ??Gpb1 e Gpb2 funzionano come le subunità beta della proteina G, non hanno ancora alcuna somiglianza nota di sequenza di amminoacidi con le subunità beta.

Utilizzando analisi biochimiche e genetiche, i ricercatori hanno scoperto che Gpa2 svolge un ruolo di segnalazione di attivazione, il che significa che Gpa2 funziona come un pedale del gas molecolare per attivare il percorso. D’altra parte, le subunità Gpb1 e Gpb2 svolgono ruoli di segnalazione inibitoria, il che significa che queste proteine ????funzionano come freni molecolari per vincolare la segnalazione tra la proteina Gpa2 e un altro bersaglio sconosciuto nella via metabolica. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che la subunità Gpg1 sembra interagire indirettamente con la subunità Gpa2, attraverso le subunità Gpb1 o Gpb2.

Curiosamente, i ricercatori hanno scoperto che le subunità Gpb1 e Gpb2 contengono sequenze ripetitive molto divergenti di amminoacidi in sezioni chiave delle loro strutture, rispetto alle subunità beta della proteina G; tuttavia, una volta che si piegano nella loro forma funzionante, funzionano ancora in modo simile. Tale evoluzione di diverse molecole o strutture per avere una funzione simile è nota come “evoluzione convergente”.

“Poiché questi due tipi completamente diversi di famiglie di proteine ??ripetute si ripiegano in una struttura simile, questo suggerisce un esempio lampante di evoluzione convergente con strutture correlate. Il che suggerisce inoltre che potrebbero esserci due famiglie di proteine ??G eterotrimeriche strutturalmente correlate, ma divergenti di sequenza”, Heitman disse.

Heitman e colleghi continueranno a studiare le strutture delle proteine ??G appena scoperte. Tenteranno inoltre di identificare i bersagli molecolari delle proteine ??G e di studiare se le proteine ??sono conservate in organismi multicellulari, come insetti, piante e animali.

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