Le origini e l’ID delle cellule endocrine del pancreas

Gli scienziati dell’UNIGE mostrano che le cellule staminali endocrine nel pancreas scompaiono dopo la nascita e illustrano in dettaglio l’identità genetica dei diversi tipi di cellule che producono ormoni pancreatici.

Il pancreas è un regolatore metabolico chiave. Quando le cellule beta del pancreas smettono di produrre abbastanza insulina, i livelli di zucchero nel sangue aumentano pericolosamente – un fenomeno noto come iperglicemia – innescando così il diabete. Dopo aver scoperto che altre cellule pancreatiche mature possono adattarsi e in parte compensare la mancanza di insulina, un team dell’Università di Ginevra (UNIGE) dimostra che le cellule staminali da cui derivano le cellule beta sono presenti solo durante lo sviluppo embrionale. Questa scoperta pone fine a una controversia di lunga data sull’ipotetica esistenza di cellule staminali pancreatiche adulte che darebbero origine a cellule produttrici di ormoni appena differenziate dopo la nascita. Gli scienziati sono anche riusciti a definire con precisione la “carta d’identità” delle cellule endocrine del pancreas, che è uno strumento promettente per la produzione di cellule che secernono insulina sostitutive. Questi risultati possono essere letti su Nature Communications.

Il diabete è una malattia metabolica comune. È caratterizzata da un’iperglicemia persistente che si verifica quando le cellule pancreatiche responsabili della produzione di insulina – le cellule beta – vengono distrutte o non sono più in grado di produrre questo ormone regolatore in quantità sufficiente. Dal 2010  studi eseguita dal team di Pedro Herrera, professore nel Dipartimento di Medicina Genetica e Sviluppo e nel Diabetes Center presso la Facoltà di Medicina dell’UNIGE, nonché presso l’Istituto di Genetica e Genomica di Ginevra (iGE3), rivelano che l’altro pancreas le cellule endocrine – ovvero le cellule alfa, delta e gamma, che producono altri ormoni utili per l’equilibrio metabolico – possono “imparare” a produrre insulina quando le cellule beta sono assenti o difettose. Questo fenomeno, osservato nei topi e nell’uomo, dimostra la plasticità delle cellule pancreatiche e apre la strada a nuove strategie terapeutiche.

La breve vita delle cellule staminali endocrine del pancreas 

In due recenti pubblicazioni, il team di Pedro Herrera riporta nuovi progressi nella conoscenza dei meccanismi di formazione delle cellule pancreatiche e nel profilo di espressione genica che definisce l’identità di ciascuno dei diversi tipi di cellule endocrine delle isole. La prima ricerca, pubblicata e riportata sulla copertina di Cell Reports, dimostra che le cellule endocrine del pancreas derivano tutte da cellule progenitrici indifferenziate che emergono esclusivamente durante lo sviluppo embrionale, ma non dopo la nascita.

“Finora, alcuni scienziati pensavano che le cellule staminali intra-pancreatiche persistessero per tutta la vita”, spiega Pedro Herrera. Marta Perez-Frances, ricercatrice del team di Pedro Herrera e prima autrice di questo studio, aggiunge: “Il nostro lavoro mostra che non è così. In effetti, tutte le cellule che producono ormoni pancreatici che emergono dopo la nascita provengono dalla divisione di cellule differenziate esistenti che sono state generate durante la vita embrionale e fetale da cellule progenitrici indifferenziate”.

Per decifrare questo meccanismo, gli scienziati hanno generato modelli murini in cui i diversi tipi di cellule endocrine del pancreas sono stati geneticamente contrassegnati con un tracciante fluorescente in diversi stadi di sviluppo per rintracciarli dopo la nascita. Le cellule sono state rintracciate fino all’età di dieci mesi, quando i topi sono vecchi.

Una carta d’identità dettagliata

In un secondo articolo, pubblicato su Nature Communications, il team di Pedro Herrera si concentra sul profilo di espressione genica delle cellule endocrine del pancreas. “Definire con precisione la ‘carta d’identità’ di queste cellule ora ci aiuta a progettare uno strumento volto a progettare terapie sostitutive cellulari per curare il diabete. Tali terapie potrebbero consistere ad esempio nella produzione in vitro di cellule produttrici di insulina, o nello stimolare la rigenerazione del pancreas sfruttando la plasticità delle cellule non beta che abbiamo scoperto”, spiega Léon van Gurp, primo autore e borsista post-dottorato in il laboratorio di Pedro Herrera.

La generazione di cellule surrogate con identità funzionali stabili è fondamentale per lo sviluppo di terapie cellulari per il trattamento delle malattie degenerative. Tuttavia, la loro generazione richiede strumenti affidabili per valutare accuratamente le identità cellulari. A tal fine, i ricercatori hanno eseguito un’ampia meta-analisi della trascrittomica unicellulare, ovvero l’analisi dei geni espressi dalle singole cellule endocrine isolate da isole pancreatiche umane (queste cellule sono raggruppate in piccoli “cluster” all’interno del pancreas). L’identificazione di insiemi di geni fortemente espressi consente la definizione precisa della firma genetica di ciascun tipo di cellula endocrina del pancreas.

“Il nostro lavoro non ha una traduzione clinica immediata. Eppure, decifrando in dettaglio i meccanismi che governano la costruzione delle identità cellulari, apre la strada allo sviluppo di approcci terapeutici innovativi per il trattamento del diabete e di altre patologie legate alla perdita di un determinato tipo cellulare”, conclude Pedro Herrera.

Gli elenchi di geni che gli autori hanno generato possono essere scaricati dal Molecular Signatures Database ( https://www.gsea-msigdb.org/gsea/msigdb ) o tramite l’applicazione web scPancMeta ( https://rapps.hirnetwork.org/ scPanc Meta )