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Identificato il gene trigger per la formazione del pancreas

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Prima che il pancreas sia un pancreas, ci sono solo due piccoli rigonfiamenti: due gruppi di cellule che germogliano da un tubo centrale. Cosa fa germogliare queste cellule dal gruppo principale? Come fanno a produrre tutti i tipi cellulari del pancreas maturo? Questi sono i tipi di domande che guidano gli sforzi di ricerca del biologo dello sviluppo Vanderbilt Chris Wright e colleghi. Le risposte potrebbero aprire la strada verso scorte illimitate di cellule pancreatiche per la terapia di trapianto del diabete.

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“È stato stabilito che il trapianto di cellule insulari può risolvere il problema del diabete”, ha affermato Wright, riferendosi a studi condotti a Edmonton, in Canada e altrove. “Il problema è avere una fonte adeguata e sufficiente di materiale per il trapianto”.

I pancreas donati e l’esperienza tecnica necessaria per isolare le cellule insulari funzionanti – le cellule pancreatiche che producono insulina – non soddisferanno la domanda, ha affermato Wright. Un’alternativa, ha detto, è produrre cellule che secernono insulina da cellule embrionali o da altre cellule staminali.

“Se riusciamo a identificare i fattori che determinano il destino delle cellule del pancreas”, ha detto, “potremmo essere in grado di costringere le cellule staminali embrionali o altre cellule a trasformarsi in pancreas”.

Uno di questi fattori è un gene chiamato PTF1p48 (p48 in breve). Wright e colleghi hanno riportato su Nature Genetics, che la p48 è necessaria per lo sviluppo del pancreas, sia le sue cellule esocrine – quelle che secernono enzimi digestivi – sia le sue cellule endocrine – quelle che secernono insulina e altri ormoni .

Il team di Wright ha utilizzato quello che un revisore dell’articolo ha definito “un nuovo e potente metodo di marcatura cellulare” per tracciare le cellule del topo che esprimono il gene p48, iniziando molto presto nella formazione del pancreas embrionale. Il metodo si basava su manipolazioni genetiche per introdurre un marcatore ereditario, un colore blu che poteva essere seguito nelle cellule che attivavano il gene p48 e in tutte le cellule che provenivano da quelle cellule.

Un modo semplice per pensare alla tecnica, ha detto Wright, è immaginare la folla in uno stadio di football e immaginare che da qualche parte nello stadio, per un periodo di tempo limitato, un uomo abbia regalato cappelli blu unici e abbia chiesto alle persone di indossarli. “Ora possiamo seguire le persone che hanno i cappelli, non importa dove vadano”, ha detto Wright. “Sia che vadano a prendere un hot dog o che lascino completamente lo stadio, possiamo trovarli”.

Usando la tecnica, i ricercatori hanno trovato e seguito le cellule che hanno attivato il gene p48, come se queste cellule indossassero cappelli blu. Le cellule che germogliano per formare il pancreas hanno attivato p48; erano blu. E anche le cellule del pancreas maturo erano blu.

Il team di Wright ha combinato questo potente metodo per tracciare il lignaggio di una cellula con la tecnologia del gene knockout. Hanno progettato i topi in modo che non avessero il gene p48, causando uno sviluppo anormale del pancreas. Le cellule in questi topi knockout cercano ancora di attivare il gene p48, quindi i ricercatori sono stati in grado di seguire il marcatore blu in queste cellule.

Hanno scoperto che, con p48 assente, le cellule che normalmente esprimono p48 e continuano a formare il pancreas sono diventate invece cellule intestinali. E sono diventati tutti i tipi di cellule nell’intestino, comprese le cellule staminali intestinali. È la prima volta, a conoscenza di Wright, che gli investigatori hanno tracciato cosa succede alle cellule quando manca un gene che normalmente attivano.

“Il punto veramente importante è che queste cellule non muoiono semplicemente, ma si comportano come un tessuto diverso”, ha detto. “Questa è un’informazione molto potente quando stai pensando di manipolare le cellule staminali in laboratorio. Perché ora sai, almeno per alcuni geni, che puoi metterli o portarli via e non uccidi le cellule; manipoli ciò che diventeranno. Ed è esattamente ciò che vogliamo fare terapeuticamente”.

Wright ritiene che il collegamento tra tracciamento del lignaggio e knockout genico diventerà sempre più comune. “Aggiunge ulteriore profondità alla comprensione del comportamento cellulare”, ha detto. È anche entusiasta delle varianti fluorescenti della tecnica di tracciamento del lignaggio che consentirà ai ricercatori di seguire le cellule viventi mentre cambiano il destino.

Ed è entusiasta degli studi in corso del suo gruppo con p48. Il team sta attualmente introducendo il gene p48 nelle cellule che normalmente diventerebbero cellule intestinali, per vedere se cambiano il loro destino e diventano invece cellule pancreatiche.

“Se riusciamo a farlo”, ha detto, “siamo un grande passo avanti verso la consapevolezza che p48 è uno dei trigger genetici che potresti voler inserire in un embrione o in un’altra cellula staminale per creare il pancreas”.

Quelle “altre” cellule staminali potrebbero essere cellule staminali del sangue circolanti o persino cellule all’interno del pancreas che potrebbero potenzialmente rigenerare l’organo, le cosiddette cellule staminali pancreatiche. Sembrano esistere nei topi, che sono in grado di rigenerare il pancreas, ha detto Wright. Non è così inverosimile, ha aggiunto, credere che gli esseri umani ospitino tali cellule. L’identificazione dei geni, come p48, espressi dalle cellule progenitrici del pancreas porta avanti gli sforzi per trovare le cellule staminali del pancreas.

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