Terapie

Gli scienziati illuminano il meccanismo del bersaglio comune dei farmaci

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Circa un terzo di tutti i farmaci approvati dalla Food and Drug Administration statunitense prendono di mira una vasta famiglia di biomolecole, note come recettori accoppiati a proteine ??G (GPCR), il cui compito è innescare risposte cellulari agli stimoli extracellulari. Più di 800 diversi tipi di GPCR esistono nel corpo umano e svolgono un ruolo nella patobiologia e nel trattamento di innumerevoli condizioni mediche, tra cui cancro, diabete di tipo 2, obesità, disturbi del sonno, schizofrenia e depressione.

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Ora, un team interdisciplinare di ricercatori ha acquisito nuove informazioni sul modo in cui operano i GPCR, un passo verso lo sviluppo di farmaci migliorati con minori effetti collaterali.

“I farmaci che prendono di mira i GPCR sono usati per trattare un’ampia varietà di disturbi in medicina – malattie cardiache , malattie polmonari, disturbi del sonno e neuropsichiatrici – e anche i GPCR sono responsabili dell’olfatto, del gusto e della vista”, afferma l’autore senior Jonathan A. Javitch , MD, Ph.D., Professore Lieber di Terapia Sperimentale in Psichiatria presso la Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons e capo di terapia molecolare presso il New York State Psychiatric Institute.

Ma come molte terapie, i farmaci che prendono di mira i GPCR hanno spesso effetti collaterali, alcuni dei quali possono essere gravi. Ad esempio, i farmaci che prendono di mira un gruppo di GPCR chiamati recettori oppioidi sono molto efficaci nel trattamento del dolore ma hanno anche pericolosi effetti collaterali come distress respiratorio e costipazione. Al momento, questi composti non sono in grado di indirizzare la via di segnalazione per alleviare il dolore senza attivare anche le vie respiratorie e intestinali.

“Nel nostro studio, utilizziamo una metodologia che ci consente di sondare con dettagli senza precedenti in che modo i GPCR stimolati da farmaci attivano la ?-arrestin, una proteina coinvolta sia nella terminazione di alcuni segnali che nella mediazione di altri”, afferma Wesley B. Asher, Ph.D., co-primo autore e assistente professore di neurobiologia clinica presso il Dipartimento di Psichiatria della Columbia, “con l’obiettivo finale di consentire lo sviluppo di composti specifici del percorso”.

Lo studio, pubblicato il 27 aprile sulla rivista Cell , prevedeva l’uso di una tecnica all’avanguardia chiamata imaging a trasferimento di energia di risonanza di fluorescenza a molecola singola (smFRET). La tecnica, avanzata dal co-autore senior Scott C. Blanchard, Ph.D., del St. Jude Children’s Research Hospital, cattura i movimenti all’interno dei singoli sistemi proteici con dettagli senza precedenti. Poiché il metodo visualizza i cambiamenti strutturali delle singole proteine ??in tempo reale, consente approfondimenti che sono oscurati da altri approcci tradizionali che mediano un gran numero di proteine ??in un campione.

Con smFRET, il team ha deciso di sondare il recettore beta-adrenergico, un prototipo di GPCR ampiamente rilevante per molte diverse aree della biologia. Il legame di farmaci o ormoni endogeni ai recettori beta-adrenergici o altri GCPR sulla membrana esterna della cellula porta a segnali all’interno della cellula che sono mediati dall’attivazione delle proteine ??G. Ma il legame di un altro tipo di proteina, le ?-arrestin, interrompe questa segnalazione e può attivare altre vie a valle, desiderate o indesiderate.

Osservando il processo di attivazione della ?-arrestina da parte di un recettore beta-adrenergico, i ricercatori hanno scoperto nuovi dettagli su come le ?-arrestina interagiscono e sono attivate dai GPCR, processi che richiedono il rilascio dell’autoinibizione di entrambe le proteine.

I risultati potrebbero in definitiva aiutare a identificare farmaci migliorati che, modulando il legame e/o l’attivazione della ?-arrestin ai GPCR, influenzano percorsi specifici e non altri.

I risultati dello studio supportano anche l ‘”ipotesi del codice a barre”, che afferma che diversi modelli di fosforilazione o “codici a barre” all’interno dei recettori possono portare a diversi modelli di attivazione della ?-arrestina, che a sua volta determina i risultati della segnalazione a valle.

Gli scienziati sperano che una migliore comprensione della relazione tra i “codici a barre” del recettore e l’attivazione della ?-arrestin possa fornire informazioni importanti su come vengono presi di mira specifici percorsi a valle, ma non altri.

Il documento, intitolato “Attivazione beta-arrestin mediata da GPCR deconvoluta con precisione a singola molecola”, è stato pubblicato online il 27 aprile sulla rivista Cell .


Ulteriori informazioni: Wesley B. Asher et al, attivazione ?-arrestin mediata da GPCR deconvoluta con precisione a singola molecola, Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.03.042

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