Frances M. Ashcroft, DBE, FRS, FMedSci
Secondo Frances M. Ashcroft, DBE, FRS, FMedSci, un numero crescente di dati su mutazioni in vitro, murine e umane suggerisce che l’inibizione dell’attività della glucochinasi nelle cellule beta può ripristinare la secrezione di insulina e ridurre l’iperglicemia nel diabete di tipo 2 Medaglia Banting 2022 dell’ADA per risultati scientifici.
“Nel diabete di tipo 2, il glucosio si riversa nelle cellule beta, innescando l’attività dei metaboliti del glucosio e riducendo la secrezione di insulina”, ha spiegato il dott. Ashcroft, professore di ricerca GlaxoSmithKline della Royal Society presso l’University Laboratory of Physiology, University of Oxford, Regno Unito. “L’iperglicemia cronica si traduce in una drammatica perdita di secrezione di insulina ma non in una perdita di cellule beta. La domanda è se possiamo invertire il progressivo declino della funzione delle cellule beta. La risposta sembra essere un sì qualificato”.
La dottoressa Ashcroft ha esplorato il suo viaggio decennale nei meccanismi della secrezione di insulina domenica 5 giugno, durante la sua conferenza sulla Medaglia Banting Regolazione metabolica della secrezione di insulina nella salute e nelle malattie . La sessione è stata trasmessa in live streaming e può essere visualizzata su richiesta dai partecipanti alla riunione registrati su ADA2022.org .
Il percorso di ricerca del Dr. Ashcroft è iniziato con un interesse iniziale per l’attività elettrica a livello cellulare. Le cellule beta erano attraenti perché il glucosio stimola l’attività elettrica. Ha scoperto che il glucosio chiude specifici canali del potassio nelle cellule beta di ratto. L’adenosina trifosfato (ATP) chiude lo stesso canale, soprannominato il canale del potassio sensibile all’ATP (K ATP ). Quando il metabolismo delle cellule beta è basso, i canali dell’ATPK si aprono e non viene secreta insulina. Ma quando il metabolismo delle cellule beta è alto, i canali dell’ATP K si chiudono, depolarizzando la membrana cellulare per consentire la secrezione di insulina.
In teoria, i meccanismi che alterano il canale K ATP potrebbero disregolare la secrezione di insulina, con conseguente diabete. Questo è ciò che accade in alcune forme di diabete neonatale, ha spiegato il dottor Ashcroft. Le mutazioni con guadagno di funzione dei geni del canale K ATP causano circa il 50% del diabete neonatale.
“La cellula beta è essenzialmente spenta (per mutazione) e provoca il diabete neonatale”, ha detto il dottor Ashcroft. “È molto raro, 1 su 200.000 nati vivi, e provoca livelli di glucosio nel sangue notevolmente elevati entro sei mesi dalla nascita”.
Il diabete neonatale è stato a lungo ritenuto una forma rara di diabete di tipo 1 e trattato con insulina. La consapevolezza che i farmaci sulfonilurea esistenti chiudono i canali dell’ATP K e stimolano la secrezione di insulina ha trasformato la gestione. Se iniziata precocemente, la sulfonilurea orale può ripristinare la normale secrezione di insulina e i normali livelli di glucosio nel sangue per circa il 90% dei bambini con diabete neonatale.
“Come scienziato di base, non ci si aspetta mai che il proprio lavoro cambi la vita delle persone nel corso della propria vita”, ha detto il dottor Ashcroft. “Come scienziato, ho visto molte cose meravigliose, ma nessuna così meravigliosa come il cambiamento nella vita dei bambini e delle famiglie con diabete neonatale”.
Potrebbero esserci altre meraviglie in arrivo. È noto che quasi 200 distinte mutazioni genetiche sono coinvolte nel diabete neonatale. Uno di questi, E23K , riduce la sensibilità all’ATP e aumenta la suscettibilità al diabete di tipo 2. Nei modelli murini e nell’uomo, le mutazioni con guadagno di funzione riducono la secrezione di insulina, che altera la tolleranza al glucosio e aumenta il rischio di diabete.
L’iperglicemia cronica compromette la funzione delle cellule beta nel tempo, ha continuato il dottor Ashcroft. Quando viene diagnosticato il diabete di tipo 2, rimane circa la metà della funzione delle cellule beta.
“Le cellule beta non muoiono nel diabete di tipo 2, perdono il loro contenuto di insulina e cambiano il loro metabolismo”, ha spiegato il dottor Ashcroft. “La perdita della colorazione dell’insulina non significa la perdita di cellule beta”.
Nel diabete di tipo 2, le cellule beta inondate di glucosio accumulano glicogeno, che sottoregola il metabolismo mitocondriale per ridurre il consumo di ossigeno e la produzione di ATP. Questi cambiamenti metabolici inibiscono la secrezione di insulina, aumentando la glicemia, che interrompe ulteriormente la secrezione di insulina con il progredire del diabete. Il colpevole non è il glucosio, ma l’accumulo di glucochinasi, un metabolita del glucosio.
“Invece di aumentare l’attività della glucochinasi, dovremmo ridurla”, ha detto il dottor Ashcroft. “Questo può prevenire il declino delle cellule beta e ridurre le complicanze causate dall’iperglicemia cronica. Possiamo vederlo in vitro, in modelli murini e negli esseri umani con mutazioni con perdita di funzione nella glucochinasi. Questi individui hanno una lieve iperglicemia che non progredisce e non vi è alcun aumento del tasso di complicanze diabetiche. Lo scopo della terapia sarebbe ridurre l’attività della glucochinasi al livello che si trova nelle normali cellule beta”.