ADA 2022

#ADA2022 L’eccezionale risultato scientifico rivela nuovi indizi genomici, nuovi potenziali bersagli nel diabete di tipo 2

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Lunedì 6 giugno, l’ ADA ha presentato i suoi National Scientific & Health Care Achievement Awards 2022 a un illustre gruppo di ricercatori, clinici ed educatori sul diabete, durante l’82a sessione scientifica a New Orleans. È la prima volta che i premi vengono assegnati di persona dal 2019, quando si è tenuta a San Francisco la 79a Sessione Scientifica.

Dopo la presentazione dei National Scientific & Health Care Achievement Awards , che è stata trasmessa in live streaming e può essere visualizzata su richiesta su ADA2022.org , Anna L. Gloyn, DPhil, ha esaminato i dati non pubblicati della ricerca in corso sui contributori genomici al rischio di diabete di tipo 2. La dott.ssa Gloyn ha ricevuto il premio Outstanding Scientific Achievement Award 2022 per la sua ricerca rivoluzionaria, che ha identificato nuovi bersagli terapeutici nel diabete di tipo 2.

“Il diabete è un puzzle complesso e la genetica umana è un potente strumento per aiutarci a trovare i pezzi del puzzle”, ha affermato il dottor Gloyn, professore di pediatria (endocrinologia) e professore (per gentile concessione) di genetica alla Stanford University. “Quello che stiamo cercando sono pezzi che abbiano una rilevanza traslazionale diretta”.

La dottoressa Gloyn ha iniziato a cercare i pezzi del puzzle durante la sua ricerca di dottorato sul canale del potassio sensibile all’adenosina trifosfato (K ATP ) che svolge un ruolo chiave nella secrezione di insulina in specifiche forme monogeniche di diabete neonatale. Il suo lavoro ha portato a un cambiamento drammatico nella pratica clinica dall’uso di insulina iniettata all’uso di sulfoniluree orali per il trattamento della stragrande maggioranza dei bambini nati con diabete neonatale causato da mutazioni con perdita di funzione dell’ATP K.

“Per me, non si tratta solo di trovare i pezzi del puzzle, si tratta di traduzione clinica”, ha detto. “Stiamo scoprendo cose di fondamentale importanza per le persone con diabete”.

Riconoscendo che le sulfoniluree sono state originariamente sviluppate per trattare il diabete di tipo 2, ha spostato la sua ricerca dal puzzle del diabete neonatale monogenico al puzzle molto più ampio del diabete di tipo 2. La metodologia è rimasta la stessa. Identifica le varianti del DNA associate al rischio di diabete, approfondisci le proteine ??e i percorsi chiave coinvolti nella patogenesi e traduci i risultati in obiettivi clinici per lo sviluppo di farmaci.

Studi di associazione sull’intero genoma hanno identificato circa 350 segnali rilevanti per la patogenesi del diabete di tipo 2, ha detto il dottor Gloyn, ma la maggior parte di questi segnali si verifica nel DNA non codificante associato alla regolazione e all’espressione genica. Gli studi hanno identificato circa il 50% del rischio genetico per il diabete di tipo 2 con 117 geni nei loci attivi. La maggior parte di questi geni influenza la funzione delle cellule beta, ha detto, ma non è chiaro come. Ha paragonato i segnali ei geni alla neve in una scena invernale.

“Non sappiamo se la neve è su alberi, persone o edifici, ma sappiamo che la regolazione genetica è altamente specifica per il contesto”, ha spiegato. “L’attività dipende da dove, quando e con quale stimolo. La neve sembra neve, ma la nostra neve genetica sull’albero davanti alla casa è completamente diversa dalla neve sull’albero dietro la casa”.

Una scorciatoia consiste nel cercare varianti di codifica associate al rischio di diabete di tipo 2. Il gene PAM (peptidylglycine alpha-amidating monooxygenase), ad esempio, ha due varianti associate al rischio di diabete di tipo 2. Il PAM è l’unico enzima noto per creare gruppi ammidici sugli ormoni peptidici estesi dalla glicina, che influenza la potenza biologica dei granuli secretori neuroendocrini come l’insulina. La PAM è ampiamente espressa nelle cellule alfa e beta umane e in altri tessuti.

Entrambe le varianti portano alla perdita di funzione della PAM , con conseguente difetto nella secrezione di insulina. L’insulina stessa non è amidata, ha spiegato il dottor Gloyn, ma lo è la cromogranina A (CgA). La riduzione dell’ammidazione di CgA influisce sul confezionamento dell’insulina, riducendo sia la secrezione di insulina che il contenuto di granuli di insulina.

Il PAM svolge anche un ruolo nell’attività del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1). Gli individui con alleli di rischio di diabete di tipo 2 PAM hanno livelli elevati di GLP-1 con resistenza del recettore GLP-1 che possono influenzare l’attività clinica degli agonisti del recettore GLP-1. I primi dati mostrano che dallo 0% al 10% degli individui con alleli di rischio per il diabete di tipo 2 PAM raggiunge gli obiettivi A1C con la terapia con incretina rispetto al 30% degli individui che non portano gli alleli di rischio.

“Questo allele può fare una grande differenza nel raggiungere il tuo obiettivo A1C”, ha detto il dottor Gloyn. “Ha un’importanza clinica diretta”.

Più recentemente, il laboratorio del Dr. Gloyn ha condotto prove ad eliminazione diretta con i circa 18.000 geni che influenzano l’attività delle cellule beta umane per identificare 580 geni che influenzano il contenuto di insulina nelle cellule beta umane. Circa 20 di questi geni predicono anche il rischio di diabete di tipo 2. Uno di questi, C ALCOCO 2 , ha un ruolo noto nella risposta immunitaria. Il laboratorio del dottor Gloyn ha identificato un nuovo ruolo.

Nelle cellule beta umane, la perdita di C ALCOCO 2 sovraregola l’autofagia mirando ai granuli di insulina immaturi e in transizione. Il risultato è un contenuto di insulina ridotto e un potenziale bersaglio terapeutico.

“Ci sono opportunità traslazionali emergenti mentre assemblamo il puzzle del rischio di diabete”, ha affermato il dottor Gloyn. “Stiamo lavorando con i nostri colleghi del settore farmaceutico per passare rapidamente dalle intuizioni scientifiche alla traduzione clinica”.

https://youtu.be/HqUVrvh776g
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