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Le aziende di cellule staminali trovano nicchie gratificanti

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Giocatore di nicchia” può essere una distinzione dubbia. Il termine è solitamente usato per esprimere ammirazione per la padronanza di una specialità, ma può anche essere usato per suggerire che la specialità è limitante. Fortunatamente per le aziende di cellule staminali, “nicchia” ha per lo più connotazioni positive. Una nicchia, per le cellule staminali, è un ambiente che promuove l’autorinnovamento e la differenziazione. Dinamiche simili sono in gioco nel campo delle cellule staminali. Ci sono tecnologie emergenti, nuove applicazioni e opportunità di espansione. Le specialità, quindi, non devono necessariamente rappresentare vicoli ciechi. Invece, possono fungere da punti di partenza.

Le aziende di cellule staminali descritte in questo articolo sono tutte piene di potenziale. Alcuni stanno sviluppando terapie per malattie difficili come cancro, diabete e Alzheimer. Alcuni stanno perfezionando le tecnologie per migliorare l’autorinnovamento e la differenziazione delle cellule staminali, comprese le tecnologie per supportare la creazione di migliori modelli di organi tridimensionali. Infine, alcuni offrono piattaforme e servizi di bioproduzione.

Per queste aziende, le possibilità sembrano infinite. Ancora più numerose sono le possibilità per le singole aziende di formare catene del valore che insieme formano un mercato in crescita e fiorente, proprio come le singole cellule staminali danno origine, in definitiva, a un organismo pienamente realizzato.

I vantaggi delle cellule di segnalazione medicinali

Lo scienziato che ha coniato il termine “cellula staminale mesenchimale” ha avuto dei ripensamenti. Quello scienziato è il pioniere delle cellule staminali Arnold J. Caplan, PhD, professore di biologia e direttore dello Skeletal Research Center presso la Case Western Reserve University. Suggerisce che un termine migliore sarebbe “cellula di segnalazione medica”. Ad ogni modo, il popolare acronimo “MSC” rimarrebbe.

Secondo Caplan, il vantaggio del nuovo termine è che sminuisce le capacità multipotenziali in vitro delle MSC, che hanno ricevuto poca attenzione negli studi clinici, e sottolinea invece come le MSC possono insediarsi nei siti di lesione o malattia e secernere immunomodulatori e fattori rigenerativi.

L’interpretazione aggiornata delle MSC deve essere apprezzata da Longeveron, un’azienda che sviluppa terapie cellulari per condizioni mediche legate all’invecchiamento, come la fragilità, che colpiscono una percentuale considerevole della popolazione generale e portano a bassa qualità della vita, dipendenza, complicazioni e mortalità. “La nostra missione è portare sul mercato la formulazione brevettata delle cellule di segnalazione medica che abbiamo sviluppato”, afferma Anthony Oliva, PhD, scienziato senior, Longeveron.

Illustrazione di Lomecel-B

Lomecel-B, il principale candidato terapeutico sperimentale di Longeveron, è derivato da MSC espanse in coltura ottenute dal midollo osseo di donatori adulti giovani e sani. In uno studio clinico di Fase IIb multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo recentemente completato, una singola infusione endovenosa di Lomecel-B ha portato a un miglioramento statisticamente significativo nove mesi dopo negli anziani con fragilità fisica.

“Abbiamo riscontrato un miglioramento dose-dipendente nel test della camminata di sei minuti”. Dettagli Oliva. “I partecipanti al braccio con la dose più alta hanno mostrato un aumento rispetto al basale di quasi 50 m sulla distanza del test di camminata di sei minuti e di oltre 60 m rispetto al placebo. Questi risultati superano le differenze minime clinicamente importanti precedentemente riportate nei pazienti fragili”. Il test della camminata di sei minuti è una misura comunemente usata della mobilità e della resistenza per una varietà di malattie e condizioni, comprese alcune malattie legate al cuore, la distrofia muscolare di Duchenne e la fragilità legata all’invecchiamento.

Un potenziale vantaggio di Lomecel-B che Longeveron ha esplorato nei suoi studi clinici è la possibilità di somministrare le cellule del donatore senza innescare un dannoso rigetto immunitario nel ricevente. “A differenza dei trapianti di organi, come i trapianti di cuore o fegato, le MSC non devono essere abbinate al tipo di tessuto”, sottolinea Oliva. “Ciò apre la possibilità di utilizzare cellule derivate da un singolo donatore come trattamento standard per un gran numero di pazienti”.

Longeveron ha sviluppato protocolli per congelare e archiviare MSC ben caratterizzati che sono stati coltivati ??ed espansi. L’azienda mira a produrre Lomecel-B su scala sufficientemente ampia da garantire che la domanda per la terapia possa essere soddisfatta se viene ricevuta l’autorizzazione della FDA. “Speriamo di rendere disponibili trattamenti convenienti in modo più ampio”, aggiunge Dan Gincel, PhD, vicepresidente senior di Longeveron. “Ogni processo di sviluppo di farmaci è costoso, ma mentre le piccole molecole costano da centesimi a dollari una volta che il processo è stato elaborato, la produzione di terapie cellulari è ancora molto costosa rispetto ai farmaci a piccole molecole”.

Le MSC hanno molte potenziali applicazioni perché hanno molteplici meccanismi d’azione. Le MSC rilasciano fattori di crescita, citochine antinfiammatorie ed esosomi. “Possono anche partecipare alle interazioni cellula-cellula con le cellule staminali dell’ospite e avviare risposte rigenerative o riparative”, osserva Oliva. Inoltre, le MSC possono formare ponti di nanotubi con altre cellule e scambiare mitocondri e altri organelli. Con tutti questi meccanismi, le MSC possono offrire molteplici vantaggi. Si dividono in due gruppi principali: effetti pro-vascolari e attività antinfiammatorie.

I molteplici meccanismi d’azione di Lomecel-B potrebbero affrontare molteplici caratteristiche del morbo di Alzheimer. Di conseguenza, Longeveron sta testando Lomacel-B come terapeutico per l’Alzheimer. Questo lavoro integra gli studi dell’azienda su Lomacel-B come un modo per contrastare la fragilità fisica, dato che l’Alzheimer può essere considerato il correlato cognitivo alla fragilità fisica.

“Quando avremo un farmaco preventivo o una cura, [sarà probabilmente] una terapia combinatoria”, suggerisce Oliva. Aggiunge che uno dei suoi componenti essenziali sarà probabilmente una terapia cellulare, come Lomecel-B.

I pochi farmaci approvati per il morbo di Alzheimer sono trattamenti sintomatici, ad eccezione dell’aducanumab recentemente approvato, che mira selettivamente all’amiloide-beta ma ha un’efficacia limitata. Come l’aducanumab, molti farmaci sperimentali attualmente in fase di valutazione affrontano un singolo aspetto della patologia del morbo di Alzheimer. Quindi, anche questi farmaci possono avere un’efficacia limitata.

“È fondamentale affrontare la fondamentale incapacità del sistema nervoso centrale di ripararsi”, dichiara Oliva. “È qui che l’utilizzo di un approccio di medicina rigenerativa, come quello che incorpora Lomecel-B, sarà essenziale per stimolare le risposte rigenerative intrinseche che il cervello non avvia da solo”.

Nicotinamide per mantenere la staminalità

“Per alcuni pazienti, trovare un donatore è facile, ma per altri un donatore non è sempre disponibile”, afferma Ronit Simantov, MD, chief medical officer di Gamida Cell. “Questo è particolarmente vero nei pazienti che sono minoranze etniche o razziali o di origine etnica mista”.

Gran parte del lavoro di Gamida Cell prevede lo sviluppo di terapie cellulari per pazienti con tumori solidi e neoplasie ematopoietiche. Una di queste terapie è l’omidubicel, una terapia cellulare sperimentale per il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche. Omidubicel, che è derivato da sangue del cordone ombelicale opportunamente accoppiato con HLA e composto da cellule progenitrici ematopoietiche espanse ex vivo, è il primo prodotto per il trapianto di midollo osseo a ricevere la designazione di terapia rivoluzionaria dalla Food and Drug Administration statunitense.

Laboratorio di Cella Gamida

Omidubicel potrebbe rivelarsi un’alternativa interessante al trapianto di sangue del cordone ombelicale standard nei pazienti con tumori del sangue ad alto rischio che non hanno un donatore adatto. Il sangue del cordone ombelicale è stato un’importante fonte di cellule staminali pluripotenti. Inoltre, presenta il vantaggio di essere immunologicamente ingenuo. Tuttavia, potrebbe fornire troppo poche cellule staminali per popolare un paziente adulto.

“Quello che omidubicel ha cercato di fare”, sottolinea Simantov, “è espandere le cellule staminali nel sangue del cordone ombelicale mantenendo la loro staminalità”. La staminalità è fondamentale nelle cellule staminali pluripotenti. Consente loro di dividere, differenziare e ripopolare il sistema ematopoietico. Ma secondo molti studi, la staminalità può svanire durante l’espansione delle cellule staminali. Le cellule staminali possono differenziarsi o perdere la loro capacità di rinnovarsi troppo presto.

“Usando la nicotinamide, abbiamo trovato un modo per coltivare le cellule staminali ed espanderle preservando la loro funzionalità e il loro fenotipo”, riferisce Simantov. Questo approccio funziona perché la nicotinamide può ridurre la sensibilità delle cellule staminali ai radicali liberi dell’ossigeno. In sostanza, la coltura contenente nicotinamide imita l’ambiente ipossico del midollo osseo.

Omidubicel è stato testato in uno studio clinico globale randomizzato di Fase III. La terapia ha raggiunto il suo endpoint primario (una riduzione statisticamente significativa del tempo all’attecchimento dei neutrofili) e tutti i suoi endpoint secondari. I risultati vengono presentati per la revisione normativa.

“Lo sviluppo di omidubicel ci ha aiutato a comprendere le sfide dell’espansione delle cellule staminali ematopoietiche in coltura, nonché la logistica della loro consegna ai pazienti”, osserva Simantov. “Questa esperienza può essere estesa ad altri tipi di cellule e ad altre malattie”. Un’ulteriore risorsa nella pipeline di Gamida Cell è GDA-201, una cellula killer naturale potenziata con nicotinamide che è stata testata in pazienti con linfoma. “Stiamo aprendo uno studio clinico che utilizza GDA-201 in pazienti con linfoma non Hodgkin”, osserva Simantov. “Abbiamo anche una pipeline di cellule killer naturali geneticamente migliorate in diversi modi per consentire loro di colpire specificamente altri tumori come il mieloma multiplo e diversi tumori solidi”.

Tecnologie sferoidali per studiare più accuratamente la segnalazione

“La nostra tecnologia sferoidale è diversa dalle altre tecnologie esistenti”, dichiara Brian Pollok, PhD, consulente scientifico, membro del consiglio di amministrazione e co-fondatore di Propagenix, una società che sviluppa piattaforme di bioproduzione cellulare per aziende biofarmaceutiche che lavorano su applicazioni di medicina rigenerativa che coinvolgono i tessuti della barriera epiteliale . “Non ci affidiamo a nessun tipo di agonista del recettore Wnt o Lgr5”, aggiunge. “Invece, utilizziamo un approccio farmacologico per stimolare le cellule staminali basali”.

Grafico di Propagenix

La soluzione EpiX di Propagenix, un mezzo di coltura cellulare privo di cellule e siero, può espandere le cellule staminali e progenitrici epiteliali umane da vari tessuti e organi, tra cui la pelle, le vie aeree, il rene, l’epitelio corneale e le ghiandole mammarie e prostatiche . In un certo senso, EpiX può aiutare le cellule staminali in vitro a comportarsi più come le cellule staminali in vivo, che hanno capacità di rinnovamento a vita. Tali capacità sono difficili da sostenere nei mezzi convenzionali, che impongono vari stress sulle cellule staminali in vitro, limitando la loro capacità di espandersi.

EpiX si basa su una raccolta basata sulla conoscenza di piccole molecole e proteine ??umane ricombinanti che modulano diversi percorsi biologici critici per l’autorinnovamento e la differenziazione delle cellule staminali. Rispetto ai media convenzionali, che supportano un’espansione di 10.000 volte delle cellule staminali epiteliali, EpiX consente la loro espansione di oltre un trilione di volte.

Gli scienziati di Propagenix hanno sviluppato metodi su scala di ricerca per creare sferoidi delle vie aeree apicali verso l’esterno. “L’orientamento dei nostri sferoidi è diverso da quello dei tipici organoidi”, spiega Pollak. “Controlliamo le matrici del substrato in modo che la superficie apicale delle cellule sia rivolta verso l’esterno, esposta all’ambiente”. Negli sferoidi che hanno questo orientamento, fattori ambientali, come agenti infettivi, farmaci e tossine, stabiliranno il primo contatto con la superficie apicale delle cellule e ricapitoleranno più accuratamente il naturale processo di patogenesi.

Mezzo di coltura cellulare EpiX di Propagenix

Creazione di cellule staminali migliori per la bioproduzione

“Le persone usano ancora le stesse linee cellulari sviluppate 50 anni fa”, osserva Alan Moy, MD, fondatore e CEO di Cellular Engineering Technologies (CET). “La nostra azienda è interessata a creare nuove linee cellulari che offrano vantaggi rispetto a quelle attuali per la bioproduzione”.

CET è specializzata nella produzione cellulare e nei servizi di ricerca a contratto diretti a segmenti di mercato biofarmaceutici che si interfacciano con la tecnologia delle cellule staminali. L’azienda sta ricercando varie tecnologie per espandere le applicazioni esistenti per le cellule staminali oltre il tradizionale panorama della medicina rigenerativa. “Quando viene utilizzato CRISPR “, spiega Moy, ” le cellule staminali somatiche umane possono essere geneticamente modificate per generare cellule più specifiche, più definite e migliori in termini di efficacia e sicurezza”.

Nella medicina rigenerativa, le cellule staminali pluripotenti hanno suscitato un notevole interesse per il loro potenziale nelle applicazioni di sostituzione di cellule e tessuti. Ad esempio, studi preclinici hanno utilizzato con successo cellule staminali pluripotenti per sostituire le cellule danneggiate, come i neuroni dopaminergici danneggiati che sono alla base del morbo di Parkinson o le cellule beta pancreatiche danneggiate nel diabete di tipo 1.

“Uno dei problemi con le cellule staminali pluripotenti indotte è l’aumento del rischio neoplastico”, spiega Moy. L’alto potenziale di tumorigenesi è stato uno dei maggiori ostacoli nel loro uso clinico, un rischio che si spiega con la loro capacità di acquisire cambiamenti genetici ed epigenetici che possono portare a trasformazioni maligne. “Iniziare con cellule staminali pluripotenti indotte che hanno un profilo di sicurezza maggiore è molto importante”, insiste Moy.

In uno studio recente, Moy e colleghi hanno descritto, per la prima volta, una tecnologia per riprogrammare le cellule aderenti in cellule staminali pluripotenti indotte prive di virus e oncogene con profili di sicurezza superiori. CET ha ottenuto un brevetto dall’Ufficio brevetti e marchi degli Stati Uniti per questa tecnologia.

Una sfida quando si utilizzano cellule staminali pluripotenti indotte è che molti processi di differenziazione terapeutica dipendono da fattori di crescita derivati ????da batteri, che mancano di modifiche post-traduzionali presenti nelle cellule umane. “È qui che la nostra azienda ha chiuso il cerchio con la bioproduzione di cellule staminali somatiche umane”, osserva Moy. “Queste cellule creano fattori di crescita e proteine ????che hanno una modifica post-traduzionale completamente nativa”.

Cellule staminali incapsulate per curare il diabete

In qualità di azienda di medicina rigenerativa, ViaCyte si concentra sullo sviluppo e la fornitura di terapie sostitutive cellulari per il trattamento delle malattie umane. Ad esempio, ViaCyte sta promuovendo terapie sostitutive delle cellule insulari derivate dalle cellule staminali per il trattamento del diabete che richiede insulina, incluso il tipo 1 e il tipo 2. Sono in corso studi clinici in diversi siti negli Stati Uniti, in Canada e in Europa.

“ViaCyte è diventata la prima azienda a impiantare cellule staminali differenziate in pazienti affetti da diabete”, dichiara Timothy Kieffer, PhD, CSO di ViaCyte e professore di scienze e chirurgia cellulari e fisiologiche all’Università della British Columbia. “Abbiamo eseguito impianti cellulari in più di 100 persone”.

Nei pazienti con diabete di tipo 1, l’attuale sostituzione dell’insulina prevede la somministrazione giornaliera, mediante iniezione con ago o pompa, e l’attento monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue. Troppa poca insulina provoca livelli elevati di zucchero nel sangue che, nel tempo, possono portare a complicazioni debilitanti come retinopatia, neuropatia e nefropatia, mentre troppa insulina può causare ipoglicemia pericolosa e persino pericolosa per la vita. Pertanto, l’insulina deve essere somministrata al momento giusto e nella quantità corretta, per garantire uno stretto controllo dei livelli di glucosio nel sangue.

“ViaCyte ha sviluppato un processo per produrre cellule delle isole pancreatiche da cellule staminali pluripotenti umane su larga scala, che possono essere impiantate in pazienti che necessitano di insulina”, spiega Kieffer. Negli studi clinici, gli scienziati di ViaCyte hanno dimostrato che queste cellule assomigliano alle cellule produttrici di insulina naturali del pancreas endocrino e sono in grado di produrre insulina in modo pasto-dipendente, riducendo la dipendenza del paziente dalla somministrazione di insulina esogena.

“ViaCyte è l’unica azienda ad aver raggiunto questo obiettivo con dispositivi di macro-incapsulazione progettati per l’impianto sottocutaneo”, aggiunge Kieffer. “Stiamo lavorando con gli scienziati di Gore [WL Gore & Associates] per sviluppare nuove membrane che consentiranno ai dispositivi di isolare completamente le cellule staminali differenziate dal sistema immunitario dell’ospite”.

Oltre due decenni fa, i ricercatori dell’Università dell’Alberta hanno dimostrato che è possibile trattare efficacemente il diabete nei pazienti mediante l’infusione di alcuni cucchiaini di cellule insulari isolate da più donatori. Questo approccio divenne noto come il cosiddetto “Protocollo di Edmonton”. Le cellule, che vengono purificate dal pancreas del donatore e infuse nella vena porta del ricevente, forniscono un apporto endogeno di insulina. Tuttavia, una delle principali limitazioni di questa strategia è la necessità di un’immunosoppressione prolungata per prevenire il rigetto immunitario delle cellule donatrici. Secondo Kieffer, la necessità di identificare una fonte cellulare illimitata e la necessità di evitare l’immunosoppressione cronica (per proteggere le cellule sia dall’alloimmunità che dall’autoimmunità) “sono rimaste barriere all’implementazione diffusa di questo approccio”.

ViaCyte spera di superare queste barriere collaborando con CRISPR Therapeutics per lo sviluppo di una terapia sostitutiva cellulare per il diabete di tipo 1. La terapia, che si chiama VCTX210, è un prodotto sperimentale, allogenico, geneticamente modificato, derivato da cellule staminali. Nel febbraio 2022, le società hanno annunciato che il primo paziente in uno studio di Fase I era stato somministrato con VCTX210. Secondo un ricercatore clinico nello studio, il dosaggio rappresentava uno “storico, primo trapianto nell’uomo di cellule pancreatiche geneticamente modificate derivate da cellule staminali per il trattamento del diabete, progettato per eliminare la necessità di soppressione immunitaria”.

“Speriamo”, riferisce Kieffer, che il prodotto derivato dalle cellule staminali “raggiungerà il Santo Graal della medicina rigenerativa, una linea cellulare pronta all’uso che potrebbe essere utilizzata per i pazienti con diabete insulino-dipendente senza la necessità di immunosoppressione cronica .”

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