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Gli scienziati scoprono il meccanismo della “memoria” intergenerazionale del diabete

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Il trattamento sintomatico è stato un approccio comune alle malattie croniche in passato. Ad esempio, il diabete viene trattato controllando l’aumento del glucosio e alleviando varie complicazioni indotte dal diabete con l’insulina. Tuttavia, come prevenire il diabete è rimasto sfuggente nella comunità scientifica e medica ed è diventato un punto di riferimento della ricerca globale per scoprire l’origine della malattia per consentire un intervento precoce.

Di recente, il team guidato dal Prof. Huang Hefeng del Women’s Hospital della Zhejiang University School of Medicine e il team guidato dal Prof. Xu Guoliang del Center for Excellence in Molecular Cell Science presso l’Accademia cinese delle scienze hanno scoperto un nuovo meccanismo per il trasmissione intergenerazionale del diabete. La loro ricerca ha indicato una finestra sensibile all’ambiente nello sviluppo degli ovociti che conferisce predisposizione all’intolleranza al glucosio nella prossima generazione. Questi risultati della ricerca sono stati pubblicati nel numero del 18 maggio di Nature .

Il Prof. Huang Hefeng, ostetrico e ginecologo rispettabile, era incuriosito dal potenziale impatto di una madre sulla sua prole. A tal fine, ha guidato il suo team a condurre ricerche sulle malattie della prole adulta causate da fattori ambientali materni avversi. Il team ha scoperto che l’esposizione a livelli elevati di glucosio/androgeni potrebbe innescare l’eredità intergenerazionale o transgenerazionale di malattie cronichealterando il profilo di metilazione del DNA di embrioni/feti in utero o alterando le modificazioni epigenetiche di spermatozoi/ovuli. Il Prof. Huang ha concluso da indagini cliniche e modelli animali che malattie croniche come il diabete e l’ipertensione potrebbero essere di origine dello sviluppo e quindi ha aperto la strada nel riportare l’ipotesi di “eredità epigenetica attraverso i gameti”. Tuttavia, questa ipotesi è rimasta non verificata.

Per confermare questa ipotesi, il team del Prof. Huang ha iniziato a concentrarsi sulle seguenti domande: I fattori ambientali materni pregestazionali influiscono sulla salute della prole? L’iperglicemia materna aumenta il rischio di malattie croniche attraverso gli ovociti?

Per rispondere a queste domande, il team ha costruito un modello murino iperglicemico femminile. Per escludere gli effetti in corso dell’iperglicemia sullo sviluppo embriologico e fetale, hanno ingegnosamente rimosso gli ovociti colpiti per la fecondazione in vitro e il trasferimento dell’embrione a topi adottivi sani per produrre prole. Le misurazioni metaboliche hanno mostrato che la loro prole mostrava una ridotta tolleranza al glucosio, indicando che gli ovociti, dove erano colpiti dall’ambiente iperglicemico avverso, aumentavano la suscettibilità alle malattie croniche. Quindi la scoperta ha supportato l’ipotesi del Prof. Huang.

Di fronte a questa significativa scoperta, il team ha iniziato a interrogarsi sul vero “colpevole” che aumenta la suscettibilità al diabete nella prole. Dopo una serie di esperimenti complessi, hanno trovato la chiave – TET metilcitosina diossigenasi 3 (TET3) – e hanno proposto i percorsi regolatori per le malattie croniche nella prole attraverso l’insufficienza di TET3.

La ricerca congiunta del Prof. Huang Hefeng e del Prof. Xu Guoliang ha confermato che l’ambiente ad alto contenuto di glucosio nei topi femmine iperglicemici ha provocato la dose insufficiente di proteina TET3 negli ovociti, contribuendo così alla scarsa capacità di riprogrammazione di TET3 nello zigote e alla fine “demetilazione insufficiente ” o “ipermetilazione”.

In che modo TET3 aumenta la suscettibilità al diabete nella prole? Il gene della glucochinasi (GCK) è una delle proteine ??più importanti che regolano la secrezione di insulina . Durante il processo di replicazione e divisione di un ovulo fecondato, l’ipermetilazione di geni rilevanti correlati alla secrezione di insulina, incluso GCK, innesca il potenziale scarsamente sfruttato di TET3. Questa insufficienza di TET3 dura fino all’età adulta nella prole . L’ipermetilazione e le basse espressioni di geni come GCK portano a una secrezione di insulina inadeguata, a una diminuzione dell’abbassamento della glicemia e ad un aumento della vulnerabilità al diabete man mano che invecchiano.

Questo studio è stato confermato anche in donne in gravidanza clinicamente diabetiche. Anche gli ovociti immaturi e le balstocisti scartate da pazienti clinicamente diabetici ricevuti in diversi ospedali di Hangzhou e Shanghai hanno mostrato espressioni TET3 ridotte e ipermetilazione nella regione del promotore GCK, rispettivamente. Ciò ha ulteriormente suggerito il significato clinico di questo studio.

“Questi risultati della ricerca offrono spunti rivoluzionari sulla prevenzione e il controllo delle malattie croniche alla loro origine, che aiuteranno a ridurre i difetti alla nascita e migliorare la salute della nostra popolazione”, ha affermato il prof. Huang. “Ora che il diabete e l’ipertensione, il più delle volte, sono familiari, occorre prestare particolare attenzione all’eredità transgenerazionale causata dall’ambiente riproduttivo. Pur prendendoci cura della nostra salute, dovremmo anche proteggere la nostra prossima generazione”.


Ulteriori informazioni: Bin Chen et al, Eredità materna dell’intolleranza al glucosio tramite insufficienza TET3 degli ovociti, Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-04756-4

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