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Comprendere il diabete tipo 2

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Le cellule adipose coltivate in laboratorio aiutano gli scienziati a comprendere il diabete di tipo 2

Nella ricerca pubblicata il 17 giugno sulla rivista Science Advances , i ricercatori del laboratorio del membro fondatore del Whitehead Institute Rudolf Jaenisch presentano un modo per creare cellule di grasso che possono essere modificate per mostrare diversi livelli di sensibilità all’insulina.

Le cellule modellano accuratamente il metabolismo sano dell’insulina , così come la resistenza all’insulina, uno dei segni distintivi chiave del diabete di tipo 2. “Penso che questo sistema sarà davvero utile per studiare i meccanismi di questa malattia”, ha affermato Jaenisch, che è anche professore di biologia al Massachusetts Institute of Technology (MIT).

“È davvero eccitante”, ha detto Max Friesen, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Jaenisch e primo autore dello studio. “Questa è la prima volta che puoi effettivamente utilizzare una cellula staminale umana derivata [cellula grassa] per mostrare una vera risposta insulinica”.

Il grasso corporeo, noto anche come tessuto adiposo, è essenziale per regolare il metabolismo del corpo e svolge un ruolo importante nell’immagazzinamento e nel rilascio di energia. Quando le cellule adipose chiamate adipociti incontrano l’ormone insulina, aspirano lo zucchero dal sangue e lo immagazzinano per un uso futuro.

Ma nel corso di molti anni, fattori come la genetica, lo stress, determinate diete o l’inquinamento dell’aria o dell’acqua possono causare il malfunzionamento di questo processo, portando al diabete di tipo 2. In questa malattia, gli adipociti, così come le cellule dei muscoli e del fegato, diventano resistenti all’insulina e quindi incapaci di regolare i livelli di zucchero nel sangue.

Gli strumenti per modellare il diabete in laboratorio generalmente si basano sui topi o sulle cellule in una capsula di Petri o in una provetta. Entrambi questi sistemi hanno i loro problemi. I topi, sebbene per alcuni aspetti siano paragonabili agli esseri umani, hanno un metabolismo completamente diverso e non presentano comorbidità del diabete umano come gli attacchi di cuore. E la coltura cellulare, in passato, non è riuscita a replicare i marcatori chiave del diabete in un modo paragonabile ai tessuti umani.

Ecco perché Friesen e Andrew Khalil, un altro post-dottorato nel laboratorio di Jaenisch, hanno deciso di creare un nuovo modello. I ricercatori hanno iniziato con cellule staminali pluripotenti umane. Queste cellule sono i mutaforma del corpo: date le giuste condizioni, possono assumere le caratteristiche specifiche di quasi tutti i tipi di cellule umane. Il Jaenisch Lab li ha usati in passato per replicare cellule del fegato , cellule cerebrali e persino tumori cancerosi.

Hanno deciso di provare a ottimizzare un metodo esistente per differenziare le cellule pluripotenti in cellule adipose. Il protocollo ha creato cellule che sembravano adipociti, ma queste cellule non hanno ricreato le condizioni di segnalazione di insulina sana o di insulino-resistenza osservate nel corpo umano nel diabete di tipo 2. Quando gli adipociti sani incontrano l’insulina nel corpo umano, rispondono assorbendo il glucosio dal flusso sanguigno. Queste cellule adipose prodotte in laboratorio non lo stavano facendo, a meno che i ricercatori non avessero aumentato i livelli di insulina a mille volte superiori ai livelli mai visti negli esseri umani. “L’assunzione di glucosio [in risposta ai livelli normali di insulina] è davvero la funzione principale di un adipocita, quindi se il modello non riesce a farlo, anche qualsiasi cosa a valle in termini di ricerca sulle malattie non funzionerà”, ha detto Friesen.

Friesen e Khalil si sono chiesti se la bassa sensibilità all’insulina degli adipociti cresciuti in laboratorio potesse essere un prodotto delle condizioni in cui sono cresciuti. “Pensavamo che forse ciò accadesse perché li stiamo alimentando con un mezzo di coltura artificiale, con tutti i tipi di integratori extra che potrebbero inibire la loro risposta metabolica”, ha detto Friesen.

Friesen e Khalil hanno deciso di utilizzare un metodo chiamato approccio Design of Experiments, che consente ai ricercatori di anticipare i contributi di diversi fattori a un risultato specifico. Informati da questo approccio, hanno creato quasi 30 diverse composizioni multimediali, ciascuna con livelli leggermente diversi di ingredienti chiave come glucosio, insulina, fattore di crescita IGF-1 e albumina, una proteina presente nel siero del sangue.

Il mezzo che funzionava meglio aveva concentrazioni di insulina e glucosio simili ai livelli nel corpo umano. Quando sono cresciute in questo nuovo mezzo, le cellule hanno risposto a concentrazioni di insulina molto più basse, proprio come le cellule del corpo. “Quindi questo è il nostro adipocita sano”, ha detto Friesen. “Poi volevamo vedere se potevamo ricavare un modello di malattia da questo, per renderlo un adipocita insulino-resistente come vedresti nella progressione al diabete di tipo 2”.

Per desensibilizzare le cellule, hanno inondato il supporto di insulina per un breve periodo di tempo. Ciò ha fatto sì che le cellule diventassero meno sensibili all’ormone e rispondessero in modo simile alle cellule adipose diabetiche o pre-diabetiche in una persona vivente.

The researchers could then study how the cells responded to the change—such as what genes the insulin resistant cells expressed that healthy cells did not—in order to tease out the underlying genetics of insulin resistance. “We saw small changes in a lot of genes that are metabolism regulated, so that seems to be pointing to a deficiency of the metabolism or mitochondria of the insulin-resistant cells,” Friesen said. “That’s one thing we want to pursue in the future—figure out what is wrong with their metabolism, and then hopefully how to fix it.”

Ora che hanno creato questo nuovo modello per studiare la resistenza all’insulina nelle cellule adipose, i ricercatori sperano di sviluppare procedure simili per altre cellule affette da diabete. “Sembra che, con alcune modifiche, possiamo applicare questo metodo anche ad altri tessuti”, ha detto Friesen. “In futuro, si spera che questo porti a un sistema unificato per tutti i tessuti derivati ??dalle cellule staminali, inclusi fegato, muscolo scheletrico e altri tipi di cellule, per ottenere una risposta insulinica davvero robusta”.


Ulteriori informazioni: Max Friesen et al, Sviluppo di un modello di resistenza all’insulina fisiologico negli adipociti derivati ????da cellule staminali umane, Science Advances (2022). DOI: 10.1126/sciadv.abn7298

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