ADA 2022

#ADA2022 La ricerca inizia a spiegare perché l’ora del giorno influisce sull’efficacia di interventi come l’esercizio nel diabete di tipo 2

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Dongyin Guan, dottore di ricerca

Dongyin Guan, dottore di ricerca

L’interruzione del ritmo circadiano dovuta al lavoro a turni, alla rotazione degli orari di lavoro, al jet lag, alle malattie e ad altre cause è stata a lungo riconosciuta come un fattore che contribuisce all’obesità e ad altre disfunzioni metaboliche. La ricerca sta iniziando a svelare i meccanismi genetici, ambientali ed epigenetici mediante i quali gli orologi biologici nel cervello, nel fegato, nei muscoli e nel tessuto adiposo agiscono e interagiscono per regolare o disregolare il metabolismo.

“I fattori interni ed esterni possono tutti ripristinare gli orologi interni, incluso l’orologio del fegato”, ha affermato Dongyin Guan, PhD, assistente professore di endocrinologia e di biologia molecolare e cellulare, Baylor College of Medicine. “Puoi avere perturbazioni ambientali come l’obesità, perturbazioni genetiche come mutazioni e combinazioni dei due”.

Il dottor Guan ha aperto Zeitgebers (Time-keepers) of Metabolic Health—Resetting the Circadian Clock martedì 7 giugno, con un’esplorazione dei meccanismi molecolari noti per influenzare i ritmi circadiani della funzionalità epatica. La sessione è stata trasmessa in live streaming e può essere visualizzata su richiesta dai partecipanti alla riunione registrati su  ADA2022.org . Se non ti sei registrato per l’82a Sessione Scientifica,  registrati oggi  per accedere al prezioso contenuto della riunione.

Fattori ambientali come l’obesità possono agire come motori epigenomici per alterare la trascrizione e la regolazione genica, che a sua volta altera il metabolismo, l’omeostasi e la salute. L’obiettivo finale della comprensione dell’interazione tra ambiente, geni e ritmo circadiano è spostare la medicina nella quarta dimensione con interventi sanitari legati al tempo come la crono-farmacologia e la crono-nutrizione, ha affermato il dottor Guan.

Joseph T. Bass, MD, PhD

Joseph T. Bass, MD, PhD

Nei modelli murini, l’obesità indotta dalla dieta (DIO) interrompe l’orologio circadiano epatico. Il laboratorio del Dr. Guan ha scoperto che la DIO induce un rimodellamento dell’intero genoma dell’attività del potenziatore circadiano simile alle interruzioni osservate nelle basse temperature croniche. DIO altera l’espressione dei geni orologio non canonici che regolano la lipogenesi de novo (DNL) e regola l’ossidazione degli acidi grassi (FAO).

Nel fegato sano, il DNL inibisce la FAO. Ma nel fegato grasso, DNL e FAO sono sincronizzati, portando a un aumento dell’obesità senza influenzare l’orologio biologico centrale. Il dottor Guan ha affermato che i geni non canonici che regolano il ritmo circadiano nel fegato e in altri organi possono essere utili bersagli terapeutici. Questi regolatori dell’orologio non canonici sono tessuto-specifici e specifici per contesti fisiologici e patologici.

Tutti i tessuti hanno i loro timer interni, orologi che anticipano la rotazione terrestre, hanno affermato Joseph T. Bass, MD, PhD, Direttore del Center for Diabetes and Metabolism, Capo di Endocrinologia, e Charles F. Kettering Professor of Medicine, Northwestern University Scuola di Medicina Feinberg.

“Questi sono essenzialmente meccanismi per catturare l’energia”, ha spiegato il dottor Bass. “Gli orologi si sono evoluti per catturare e immagazzinare energia durante una fase della rotazione terrestre e rilasciare e utilizzare l’energia durante le altre fasi della rotazione terrestre”.

Juleen R. Zierath, PhD

Juleen R. Zierath, PhD

Quegli orologi dei tessuti non sono fissi. Segnali ambientali come luce e oscurità possono influenzare l’orologio. Così fanno le diete ricche di grassi e l’obesità. Alcuni segnali agiscono su tessuti specifici, come il fegato, mentre altri possono influenzare il core clock che è regolato più direttamente dai geni canonici dell’orologio.

“Non è solo ciò che ereditiamo”, ha detto il dottor Bass. “Riguarda anche l’ambiente in cui abitiamo e ciò che potremmo essere in grado di mettere insieme in modo vantaggioso. Lo stato epigenetico controlla il comportamento circadiano e il metabolismo”.

Uno dei cambiamenti più vantaggiosi per le persone con diabete di tipo 2 è l’aggiunta di esercizio. Ma il vantaggio non è solo quanto esercizio, ma anche quando. Quando si tratta di migliorare il metabolismo del glucosio, l’esercizio pomeridiano è più vantaggioso della stessa quantità di esercizio al mattino.

Un effetto del ritmo circadiano intrinseco nel muscolo scheletrico è quello di regolare la funzione mitocondriale, ha spiegato Juleen R. Zierath, PhD, Professore di Medicina, Karolinska, Stoccolma, Svezia e Università di Copenaghen, Danimarca. L’analisi del muscolo scheletrico umano mostra che l’esercizio fisico ad alta intensità al mattino si basa sul metabolismo dei carboidrati e tende ad aumentare i livelli di glucosio nel sangue. Lo stesso esercizio pomeridiano si basa maggiormente sul metabolismo dei lipidi e riduce il glucosio.

L’allenamento pomeridiano migliora la sensibilità al glucosio, aumenta la perdita di grasso e aumenta le prestazioni lavorative, ha riferito il dottor Zierath. Il monitoraggio continuo della glicemia ha anche rivelato che l’allenamento pomeridiano riduce i livelli di glucosio nel sangue notturno.

“Nell’obesità e nel diabete di tipo 2, l’allenamento pomeridiano può essere più utile per promuovere il cambiamento metabolico”, ha affermato. “Questo può essere un fattore da considerare quando si prescrive l’esercizio”.

Il metabolismo del tessuto adiposo può essere ripristinato anche con la dieta. Nei topi e negli esseri umani obesi, le cellule adipose diventano ipertrofiche, rilasciando lipidi nella circolazione per accumularsi nel fegato e in altri organi che normalmente non immagazzinano grasso, portando al diabete di tipo 2, ha affermato Kristin Eckel-Mahan, PhD, professore associato, Center for Malattie metaboliche e degenerative, McGovern Medical School presso l’Università del Texas Health Science Center.

Le cellule precursori adipose (APC) mostrano un ciclo di proliferazione diurna. Nel normale tessuto adiposo, questo ciclo agisce per mantenere l’omeostasi energetica. Nei topi, una dieta ricca di grassi interrompe quel ritmo circadiano. Le APC proliferano durante tutto il ciclo, portando a esaurimento e ipertrofia.

“Pensiamo che non conti solo la qualità della dieta, ma anche il tempismo”, ha affermato il dottor Eckel-Mahan. “Vediamo gli stessi schemi negli esseri umani che osservano campioni di tessuto adiposo da individui magri e obesi. Se interrompi l’orologio circadiano, vedi un’elevata espressione dei geni di proliferazione nel grasso, che porta a una produzione anormale di grasso, anche nella normale assunzione con la dieta”.

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