Terapie

Verso una nuova classe di farmaci nel trattamento del diabete di tipo 2

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Il diabete di tipo 2 è un grave problema di salute pubblica che colpisce milioni di persone in tutto il mondo. Lo sviluppo di nuovi farmaci per aiutare a trattare meglio le sue cause sottostanti è quindi una priorità della ricerca.

Il diabete di tipo 2 è un grave problema di salute pubblica che colpisce milioni di persone in tutto il mondo. Lo sviluppo di nuovi farmaci per aiutare a trattare meglio le sue cause sottostanti è quindi una priorità della ricerca. In un nuovo studio coordinato dal ricercatore dell’Inserm Vincent Marion in collaborazione con l’Università di Birmingham (Regno Unito), la Monash University (Australia) e insieme ad Alexander Fleming, ex endocrinologo senior presso la Food and Drug Administration (FDA) statunitense, gli scienziati hanno ha sviluppato PATAS, un peptide che fa parte di una nuova classe di farmaci antidiabetici. PATAS può correggere le anomalie metaboliche che portano al diabete di tipo 2 e le sue comorbilità associate che includono la resistenza all’insulina [1].PATAS agisce mirando in modo specifico agli adipociti (cellule adipose) [2] , ripristinando l’ingresso di glucosio e quindi correggendo e ristabilendo la fisiologia metabolica del tessuto adiposo. I team sperano di avviare presto una sperimentazione clinica per testare questa nuova terapia. Il loro studio è stato pubblicato sulla rivista Diabetes .

Il diabete mellito è una condizione cronica che colpisce 537 milioni di persone in tutto il mondo , la maggior parte delle quali affetta da diabete di tipo 2. La prevalenza del diabete di tipo 2, caratterizzato da alti livelli di glucosio nel sangue (vedi riquadro), è in aumento da decenni a causa dell’invecchiamento della popolazione, dell’inattività e della cattiva alimentazione. Anche l’età di insorgenza sta diminuendo e, sebbene la malattia sia considerata una “malattia dell’adulto”, ora è frequente negli adolescenti e nei bambini. I farmaci disponibili trattano le conseguenze del diabete di tipo 2 concentrandosi principalmente sull’abbassamento della glicemia; non prendono di mira il meccanismo biologico sottostante che causa la malattia.

Nonostante l’urgenza di sviluppare trattamenti nuovi e più efficaci, in oltre un decennio non ci sono state innovazioni terapeutiche dirompenti per raggiungere il mercato.

Ed è proprio questo l’obiettivo della ricerca guidata dal ricercatore Inserm Vincent Marion e dal suo team presso il Medical Genetics Laboratory (Inserm/Université de Strasbourg). In un recente studio in collaborazione con l’Università di Birmingham e la Monash University, gli scienziati hanno sviluppato un prodotto chiamato PATAS in una nuova classe di farmaci per il diabete chiamati “Adipeutics” (per terapie che prendono di mira specificamente gli adipociti ).

Il loro studio, condotto su modelli animali, mostra che questa nuova terapia ripristina in modo specifico l’assorbimento del glucosio negli adipociti, determinando il trattamento dell’insulino-resistenza con effetti benefici sull’intero organismo. Ciò è reso ancora più promettente dal fatto che il trattamento della resistenza all’insulina ha il potenziale per affrontare non solo il diabete di tipo 2, ma una vasta gamma di gravi condizioni mediche che derivano da questa resistenza.

Diabete di tipo 2 in breve

Il diabete mellito è caratterizzato da livelli eccessivi di glucosio nel sangue per un periodo di tempo prolungato: questo è noto come iperglicemia.

L’iperglicemia è causata da una ridotta sensibilità delle cellule, in particolare quelle del fegato, dei muscoli e del tessuto adiposo,  all’insulina. Questo è noto come “resistenza all’insulina”.

L’insulina è un ormone prodotto dal pancreas il cui ruolo è quello di facilitare l’ingresso del glucosio nelle cellule del corpo come loro principale fonte di energia. Per soddisfare la maggiore richiesta di insulina causata dalla resistenza delle cellule a questo ormone, il pancreas produce ancora più insulina, esaurendo il fabbisogno corporeo. La produzione di insulina diventa quindi insufficiente e di conseguenza i livelli di glucosio nel sangue aumentano.

Il ruolo degli adipociti

Questo studio fa seguito ad anni di lavoro rigoroso e approfondito svolto in laboratorio. In una ricerca precedente, pubblicata su Diabetes nel 2020, gli scienziati avevano identificato un nuovo obiettivo terapeutico per il diabete di tipo 2 durante le indagini su una malattia monogenica ultra rara nota come sindrome di Alström.

Gli scienziati avevano dimostrato che le anomalie del tessuto adiposo causate da una proteina disfunzionale chiamata ALMS1 portavano a un’insulino-resistenza estremamente grave associata al diabete di tipo 2 ad esordio precoce nelle persone con sindrome di Alström. In modelli animali, il ripristino della funzione di questa proteina all’interno degli adipociti ha ristabilito l’equilibrio glicemico.

The teams then went on to focus more closely on ALMS1 and how it interacts with other proteins within the adipocytes. In particular, they have shown that in the absence of insulin, ALMS1 binds to another protein called PKC alpha. The activation of insulin in the adipocytes induces the separation of these two proteins ALMS1 and PKC alpha, resulting in glucose entry into cells. In people with diabetes, who are insulin-resistant, this link between the two proteins is maintained. Drawing on this knowledge, the scientists have developed the peptide PATAS, which works by breaking the interaction between ALMS1 and PKC alpha – thus restoring insulin signaling in the adipocytes.

In modelli murini di diabete, PATAS è stato in grado di ristabilire la normale fisiologia degli adipociti ripristinando l’assorbimento del glucosio. “Grazie a PATAS, gli adipociti che non potevano più accedere al glucosio sono stati nuovamente in grado di assorbirlo e quindi metabolizzarlo per sintetizzare e secernere lipidi benefici per l’intero organismo. Questi effetti positivi sono visibili nei nostri modelli animali, con un netto miglioramento della resistenza all’insulina. Anche altri parametri e comorbidità sono migliorati, tra cui un migliore controllo della glicemia e una diminuzione della fibrosi epatica e della steatosi”, spiega Vincent Marion.

Questi risultati promettenti negli animali hanno aperto la strada ai ricercatori per organizzare una sperimentazione clinica il prima possibile, al fine di testare PATAS negli esseri umani. Il successo dello sviluppo di una nuova classe di farmaci antidiabetici potrebbe avere implicazioni significative per la salute pubblica, non solo per il trattamento del diabete di tipo 2 ma anche di molti altri disturbi cardio-metabolici in cui gli adipociti disfunzionali e l’insulino-resistenza sono molto problematici.

Per creare valore da questi risultati e facilitare l’organizzazione di tale sperimentazione, Vincent Marion ha fondato la start-up AdipoPharma SAS.

[1] La resistenza all’insulina si verifica quando le cellule dei muscoli, del grasso e del fegato non rispondono bene all’ormone insulina e non possono utilizzare il glucosio dal sangue come fonte di energia. La resistenza all’insulina è alla base dell’aumento dei grassi nel sangue, dei disturbi cardiaci e vascolari, della sindrome metabolica e del diabete di tipo 2

[2] Il tessuto adiposo è un insieme di cellule conosciute come adipociti che immagazzinano i grassi.

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