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I batteri negli organi del donatore complicano la risposta immunitaria dopo il trapianto

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Le risposte immunitarie contro i batteri commensali negli organi donati si aggiungono alla risposta contro l’organo stesso, riducendo l’efficacia dei farmaci immunosoppressori e causando danni all’innesto d’organo

I riceventi di trapianto d’organo assumono farmaci immunosoppressori per tutta la vita per impedire ai loro corpi di aumentare una risposta immunitaria contro l’organo donato, ma un numero considerevole di loro continua a rifiutare gli organi. Un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Università di Chicago mostra che i trapiantati attivano anche una risposta immunitaria contro i batteri commensali nell’organo trapiantato, aumentando la risposta immunitaria contro la composizione genetica del tessuto e riducendo l’efficacia dei farmaci immunosoppressori.

Lo studio, pubblicato il 14 luglio 2022 sul Journal of Clinical Investigation , mostra anche che questa risposta immunitaria antimicrobica può essere innescata dalla memoria delle cellule immunitarie di precedenti incontri con i batteri, complicando ulteriormente la capacità del corpo di accettare un nuovo organo salvavita.

“Prima, pensavamo che il motivo per cui gli organi trapiantati negli esseri umani sono meno facilmente accettati rispetto agli animali da laboratorio protetti è che gli esseri umani possono avere risposte di memoria immunitaria che reagiscono in modo incrociato sulle cellule dell’organo e le risposte di memoria sono più difficili da sopprimere con i farmaci rispetto a risposte ingenue”, ha affermato Maria-Luisa Alegre, MD, PhD , professore di medicina presso UChicago e autrice senior dello studio. “Ora, vediamo che il problema non sono solo le cellule della memoria che riconoscono l’organo stesso, ma anche le risposte della memoria che riconoscono i batteri nell’organo”.

Due risposte immunitarie separate

Il successo dei trapianti d’organo dipende dal tipo di organo. I polmoni e l’intestino tenue sono notoriamente difficili da trapiantare e hanno tempi di sopravvivenza più brevi. Le statistiche mostrano che entro cinque anni dall’intervento chirurgico, il 41% dei trapiantati di polmone e il 54% dei trapiantati intestinali hanno rifiutato i loro innesti, rispetto a organi come i reni (solo il 27% di rigetto) e il cuore (23%). Un’ipotesi era che i polmoni e l’intestino, ma non i reni e il cuore, fossero esposti ai microbi dell’aria e del sistema digestivo e che i riceventi degli organi stessero aumentando le risposte immunitarie non solo agli organi ma anche ai microbi in quegli organi.

In uno studio precedente , Alegre e il suo team avevano dimostrato che quando i topi hanno ricevuto un innesto cutaneo colonizzato da Staphylococcus epidermidis (S. epi) , un batterio comune presente sulla pelle umana, S. epi ha causato un’infiammazione di basso grado nell’innesto. Il team si è quindi chiesto se l’ospite avesse attivato una risposta immunitaria separata contro i batteri nell’innesto oltre alla più ben nota “allorisposta” o reazione alle cellule estranee nel tessuto, e se entrambe potessero danneggiare l’innesto.

“I batteri commensali nell’innesto sono diversi dai batteri commensali del ricevente perché ogni individuo ospita un insieme unico di microbi, quindi l’ospite può anche vedere questi batteri come estranei”, ha detto Alegre. “Abbiamo pensato che forse queste due risposte immunitarie separate (ospite-contro-trapianto e ospite-contro-batteri) potessero funzionare in modo additivo o sinergico per creare una risposta immunitaria più robusta contro l’innesto e spiegare perché l’emivita degli organi che hanno i microbi è più breve”.

Affrontare una vita di memoria immunitaria

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno utilizzato topi della struttura gnotobiotica di UChicago che sono stati allevati con cura in un ambiente sterile e non colonizzati da alcun microbo. Il team ha trapiantato la pelle di topi donatori che erano geneticamente identici ai riceventi per evitare un’allorisposta. I topi riceventi hanno attivato una risposta immunitaria dei linfociti T contro l’innesto quando è stato colonizzato per la prima volta con S. epi , ma non quando è stato lasciato sterile. Questa risposta immunitaria ha danneggiato l’innesto cutaneo, ma non molto.

Alegre e il suo team hanno quindi testato se una precedente esposizione immunitaria ai batteri commensali avrebbe causato un danno maggiore a un innesto colonizzato da batteri simili, quindi hanno infettato alcuni topi riceventi con S. epi prima di trapiantarli, consentendo loro di sviluppare risposte di memoria ai batteri. Quando in seguito questi topi hanno ricevuto un innesto cutaneo colonizzato con batteri simili, la risposta immunitaria è stata molto più forte e ha danneggiato in modo significativo il nuovo tessuto. Ciò è significativo perché i pazienti trapiantati sono già esposti per tutta la vita a molti batteri e altri microbi attraverso tagli, graffi, infezioni e dieta quotidiana.

Soprattutto, quando hanno trapiantato topi con innesti cutanei geneticamente diversi e colonizzati da batteri, simulando lo scenario come la maggior parte dei trapianti di organi umani, hanno visto che i farmaci immunosoppressori che prolungavano la sopravvivenza del trapianto nei topi naïve non funzionavano nei topi con memoria antibatterica .

“Questo spiega perché quando si trapianta un polmone o un intestino, i pazienti stanno meno bene e devono ricevere livelli di immunosoppressione più elevati rispetto a quando si trapiantano organi sterili”, ha affermato Alegre. “Devi affrontare non solo la risposta contro l’innesto, ma anche la risposta contro i batteri che accompagnano l’innesto”.

Lo studio, “Le risposte immunitarie host-versus-commensal partecipano al rigetto del trapianto di organi solidi colonizzati”, è stato sostenuto dal National Institutes of Health. Altri autori includono Isabella Pirozzolo, Martin Sepulveda, Luqiu Chen, Ying Wang, Yuk Man Lei, Zhipeng Li, Rena Li, Husain Sattar, Betty Theriault e Anita Chong dell’Università di Chicago; e Yasmine Belkaid del NIH.

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