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Diabete: un passo avanti verso una vita senza insulina

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Un team UNIGE rivela come la proteina S100A9 migliora il metabolismo dei diabetici insulino-dipendenti evitando gli effetti deleteri dell’insulina

Le persone con una forma grave di diabete, in cui le cellule beta del pancreas non producono o non producono più insulina a sufficienza, non hanno altra scelta che iniettarsi regolarmente insulina artificiale per sopravvivere. Ma la terapia insulinica non è esente da pericoli: è difficile da dosare e, a lungo termine, può portare anche a gravi problemi metabolici e cardiovascolari. Gli scienziati dell’Università di Ginevra (UNIGE) stanno lavorando da diversi anni su una terapia alternativa basata sulla proteina S100A9. Ora hanno fornito la prova di principio che questa proteina può migliorare significativamente il metabolismo in caso di carenza di insulina. Inoltre, decifrando i meccanismi biologici all’opera, hanno scoperto un effetto antinfiammatorio precedentemente sconosciuto che potrebbe rivelarsi fondamentale ben oltre il diabete.

Questi risultati sono pubblicati sulla rivista oggi in Nature Communications.

La terapia insulinica, che ha celebrato il suo centenario nel 2021, ha probabilmente salvato la vita a centinaia di milioni di persone affette da diabete di tipo 1 o da forme gravi di diabete di tipo 2. Tuttavia, presenta alcuni rischi, se le dosi sono troppo alte o troppo basse, ed è anche direttamente responsabile di alcune condizioni potenzialmente fatali. Di conseguenza, l’aspettativa di vita dei diabetici insulino-dipendenti si riduce di 10-15 anni rispetto alla norma. “Ipoglicemia pericolosa per la vita, impatto negativo sul metabolismo dei grassi e aumento del colesterolo: questi sono alcuni gravi effetti collaterali dell’insulina. Per questo stiamo cercando di sviluppare trattamenti complementari o alternativi più efficaci e meno pericolosi”, riassume Roberto Coppari,

La proteina S100A9 dimostra il suo valore

Nel 2019 il team del professor Coppari ha identificato una proteina chiamata S100A9 che regola la glicemia, i lipidi e i chetoni (un prodotto dell’ossidazione degli acidi grassi nel fegato quando il corpo non ha più glucosio sufficiente per funzionare), senza gli effetti collaterali dell’insulina. “Per sviluppare un farmaco, tuttavia, dovevamo capire come funziona esattamente questa proteina e dimostrarne l’efficacia in modelli animali”, sottolinea Girorgio Ramadori, ricercatore associato nel laboratorio del professor Coppari e autore principale di questo studio.

1S100A9 sopprime la chetogenesi diabetica tramite TLR4 epatico. Uno schema che indica la generazione di RIP-DTR;Tlr4 WT (n = 5), RIP-DTR;Tlr4 WT ; S100A9 OE (n = 6), RIP-DTR;Tlr4 KO ; S100A9 OE (n = 7) e RIP-DTR;Tlr4 Fegato ; S100A9 OE(n = 6) gruppi sperimentali. Le iniezioni adenovirali e HTVI sono state eseguite rispettivamente 3 giorni prima o lo stesso giorno della prima iniezione di DT. B Livelli plasmatici di insulina dei topi al giorno 0 (cioè prima dell’iniezione di DT) e 7 giorni dopo la prima iniezione di DT (p = 0,001). Contenuto di mRNA C di Tlr4 nel fegato, nei muscoli (gastrocnemio) e nel tessuto adiposo (tessuto adiposo bruno interscapolare) dei gruppi indicati (p = 0,001). D Contenuto epatico S100A9 delle coorti indicate 7 giorni dopo la prima iniezione di DT (p = 0,011, p = 0,001 e p = 0,0003). E Livelli plasmatici di ?-idrossibutirrato epatico nelle coorti indicate e tempo dopo la prima iniezione di DT (p = 0,017 e p ??= 0,012) e livelli di ?-idrossibutirrato epatico F nelle coorti indicate e tempo dopo la prima iniezione di DT (p = 0,03, p = 0,003). Le barre di errore rappresentano SEM, le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando l’ANOVA unidirezionale o bidirezionale (test post-hoc di Tukey). In B, il confronto è stato effettuato con i valori basali. In C–F il confronto è stato effettuato su RIP-DTR; Tlr4gruppo WT o altrimenti indicato. *p ? 0,05, **p ? 0,01, ***p ? 0,001. Credito: comunicazioni sulla natura (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-31803-5

Il team ha inizialmente deciso di decifrare la modalità d’azione di S100A9 nei topi diabetici. “Si scopre che questa proteina agisce nel fegato”, afferma Gloria Ursino, prima autrice dello studio e borsista post-dottorato nel gruppo di ricerca. “Attiva il recettore TLR4, che si trova sulla membrana di alcune cellule, ma non sugli epatociti, che sono le principali cellule funzionali del fegato”. Si tratta di un’ottima notizia dal punto di vista farmacologico: significa che S100A9 non ha bisogno di entrare nelle cellule epatiche per agire e consente una modalità di somministrazione per iniezione semplice.

Nelle persone diabetiche, la carenza di insulina può causare un improvviso aumento dei chetoni e l’acidificazione del sangue, un meccanismo chiamato chetoacidosi diabetica. Si tratta di un’emergenza pericolosa per la vita che colpisce ogni anno il 2-4% delle persone con diabete di tipo 1. “L’attivazione di TLR4 nel fegato controlla la produzione di chetoni”, spiega Gloria Ursino. “Ma questo processo di attivazione non innesca l’infiammazione, mentre TLR4 è solitamente pro-infiammatorio. Il dialogo S100A9-TLR4 sembra quindi agire come un farmaco antinfiammatorio del tutto inaspettato”.

Una strategia in più passaggi

Gli scienziati hanno completato i loro risultati esaminando il sangue di persone diabetiche che arrivano al pronto soccorso con una grave carenza di insulina. “Si rileva un lieve ma insufficiente aumento naturale di S100A9”, spiega Giorgio Ramadori. “Pertanto, si prevede che la somministrazione aggiuntiva di S100A9 migliorerà questo meccanismo di compensazione”.

Sebbene l’idea di una combinazione di farmaci sia già stata esplorata, la ricerca precedente si è concentrata su farmaci che aumentano la sensibilità all’insulina. “Ma questo porta solo agli stessi risultati con dosi più basse. Gli effetti collaterali della terapia insulinica rimangono gli stessi”, spiega Roberto Coppari. “Qui proponiamo una strategia radicalmente diversa con un farmaco che funziona indipendentemente dall’insulina e che non può né innescare l’ipoglicemia né interrompere il metabolismo dei grassi”.

Gli scienziati testeranno inizialmente il loro farmaco insieme a basse dosi di insulina, ma non escludono la possibilità di somministrare la sola proteina S100A9 in futuro, in condizioni specifiche. Per sviluppare ulteriormente questa terapia altamente innovativa, Roberto Coppari e Giorgio Ramadori hanno creato una start-up, Diatheris , supportata da UNITEC, l’ufficio per il trasferimento tecnologico dell’UNIGE, e FONGIT, la principale fondazione a sostegno dell’imprenditoria tecnologica nel cantone di Ginevra.

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