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L’aldose reduttasi promuove l’obesità indotta dalla dieta

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L’alimentazione con dieta ricca di grassi (HFD) nei topi promuove l’induzione dell’attività, dell’espressione e della senescenza degli adipociti nel tessuto adiposo sottocutaneo (scAT) dell’aldoso reduttasi (AR), secondo un nuovo studio su Obesity , The Obesity Rivista di punta della società (TOS).

“I nostri dati dimostrano che l’espressione del gene dell’aldoso reduttasi aumenta nella scAT di  uomini e topi obesi e che un inibitore dell’aldoso reduttasi attenua l’aumento di peso, riduce la senescenza degli adipociti e promuove la lipolisi nei topi alimentati con HFD; questi dati aprono la strada alla sperimentazione di questi inibitori come coadiuvanti terapeutici nel trattamento di pazienti con obesità”, ha affermato Ravichandran Ramasamy, PhD, Diabetes Research Program, Department of Medicine, NYU Grossman School of Medicine di New York. Ramasamy è l’autore corrispondente dello studio.

Tutti i topi studiati erano maschi, avevano libero accesso all’acqua e al cibo e sono stati sottoposti a cicli luce/buio di 12 ore. Sono stati utilizzati topi knockout AR e compagni di cucciolata di tipo selvatico. Tutti i topi utilizzati negli studi sono stati assegnati in modo casuale a gruppi di trattamento. Per quanto riguarda la dieta, i topi di otto settimane sono stati alimentati con HFD (60% delle calorie dal lardo) o cibo standard (13% delle calorie dai grassi) per 12 settimane ed è stata esaminata l’espressione del marker di senescenza. In studi specifici, dopo 11 settimane di alimentazione HFD, l’inibitore dell’aldoso reduttasi (ARI) Zopolrestat (Zop), 2,5 mg/kg di peso corporeo, o veicolo (tampone di bicarbonato di potassio utilizzato per sciogliere lo zop), è stato somministrato per tre settimane fino a una volta al giorno sondino orale. Le misurazioni dell’attività AR e del sorbitolo sono state eseguite come pubblicato in precedenza.

Gli sperimentatori erano ciechi rispetto al genotipo, alla dieta e ai trattamenti specifici. A conclusione degli studi, i dati degli esperimenti sono stati analizzati da sperimentatori che non erano a conoscenza dei gruppi sperimentali o dei trattamenti. Per i soggetti umani, i ricercatori hanno ottenuto campioni di cDNA di grasso sottocutaneo da soggetti magri e a digiuno con obesità.

I risultati hanno mostrato che dopo l’alimentazione HFD, un aumento significativo dell’espressione Cdkn2a del marker di senescenza e AR in tutti i tessuti rispetto ai topi alimentati con cibo. Glicerolo, acido grasso libero non esterificato (NEFA) e trigliceridi misurati dal plasma di questi topi dopo un digiuno di quattro ore hanno rivelato livelli di NEFA significativamente più elevati nei topi alimentati con HFD invece che alimentati con cibo. Studi su campioni di cDNA da soggetti umani con obesità hanno mostrato una maggiore espressione di AR e marker di senescenza.

Le misurazioni del NEFA rilasciato hanno indicato una riduzione di circa il 50% della lipolisi stimolata da ?3-agonista CL 316.423 (CL) dei cuscinetti adiposi scAT recuperati da topi alimentati con HFD rispetto agli animali alimentati con cibo standard; non sono state osservate differenze dipendenti dalla dieta nella lipolisi basale. I topi knockout AR e i topi trattati con ARI su HFD hanno mostrato una senescenza ridotta e una maggiore lipolisi nello scat. Presi insieme, questi risultati indicano che l’evidenza di una maggiore senescenza dello scat e di una lipolisi stimolata da CL difettosa nei topi con obesità è guidata, in parte, dall’AR.

“Questa è una scoperta importante e i dati sono convincenti. Oggi non abbiamo buoni farmaci che prendono di mira il tessuto adiposo disfunzionale. Sono molto eccitato da questo lavoro; questi risultati dovrebbero costringere gli scienziati a trovare farmaci che hanno un impatto su questo nuovo percorso e potrebbero essere usati per trattare sia l’obesità che il diabete”, ha affermato Steven R. Smith, MD, vicepresidente senior e direttore scientifico di AdventHealth. Esperto in questo settore, Smith non è stato associato alla ricerca.

Altri autori dello studio includono Devi Thiagarajan, Nosirudeen Quadri, Shabnam Jawahar, Hylde Zirpoli, Carmen Hurtado del Pozo, Raquel López-Díez, Syed Nurul Hasan, Gautham Yepuri, Paul F. Gugger e Ann Marie Schmidt del Diabetes Research Program, Dipartimento di Medicina, NYU Grossman School of Medicine, New York; Brian S. Finlin e Philip A. Kern del Center for Clinical and Translational Sciences, University of Kentucky e Kenneth Gabbay, Baylor College of Medicine, Houston, Texas. Thiagarajan era anche con il Saha Cardiovascular Research Center, Dipartimento di Fisiologia, Università del Kentucky.

Lo studio, intitolato “L’ aldose reduttasi promuove l’obesità indotta dalla dieta tramite l’induzione della senescenza nel tessuto adiposo sottocutaneo “, sarà pubblicato nel numero cartaceo di agosto 2022.

Sebbene non sia direttamente correlato a questo studio, Ramasamy è un consulente per la terapia applicata. Altri autori associati a questo studio non hanno riportato alcun conflitto di interessi.

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