Ricerca

Alle radici del male

Adv

Occhio di batterico: in casi rari, i ricercatori decifrano come un batterio intestinale influenza l’immunità

Dall’immunità al metabolismo alla salute mentale, sembra che il microbioma intestinale sia stato collegato a ogni aspetto della salute e della malattia umana.

Ma con centinaia di specie batteriche che popolano il nostro tratto gastrointestinale, è un compito arduo individuare quali molecole costituite da quali batteri influenzano quali processi biologici e come lo fanno.

“Gli studi sul microbioma devono passare dalla creazione di associazioni alla determinazione della funzione e del nesso di causalità”, ha affermato Ramnik Xavier, professore di medicina nel campo della gastroenterologia di Kurt J. Isselbacher presso la Harvard Medical School e il Massachusetts General Hospital, membro principale dell’istituto presso il Broad Institute del MIT e di Harvard, e condirettore del Center for Microbiome Informatics and Therapeutics al MIT.

Tale conoscenza è essenziale per imparare a manipolare i batteri intestinali per curare o prevenire le malattie.

Un team guidato dai ricercatori dell’HMS e del Broad ha appena compiuto la rara impresa di collegare quei punti per un importante batterio intestinale.

“Il vero significato di questo lavoro era collegare un batterio, la molecola che produce, il percorso attraverso il quale opera e il risultato biologico”, ha affermato Jon Clardy, professore di chimica biologica e farmacologia molecolare di Hsien Wu e Daisy Yen Wu presso il Blavatnik. Institute presso HMS e co-autore senior dello studio con Xavier. “Questo è molto raro.”

Clardy, Xavier e colleghi si sono concentrati sull’Akkermansia muciniphila , una specie che rappresenta un impressionante 3% del microbioma intestinale. Prende il nome dal muco intestinale che scompone.

Studi dopo studi hanno suggerito che l’A. muciniphila svolge un ruolo chiave nel mantenimento di processi immunitari sani, sembrando proteggere da malattie come il diabete di tipo 2 e le malattie infiammatorie intestinali e rendere le cellule tumorali più reattive alle terapie del checkpoint immunitario.

Fino al lavoro in corso, però, nessuno ha potuto confermare la connessione mostrando come.

Dall’inizio alla fine

I ricercatori mostrano in un rapporto pubblicato il 27 luglio su Nature che i collegamenti iniziano con un lipide, un grasso, nella membrana cellulare di A. muciniphila .

“Quella scoperta è stata piuttosto sorprendente. I soliti sospetti per l’attivazione di una risposta immunitaria sarebbero una proteina o uno zucchero”, ha detto Clardy.

Dopo aver scoperto la struttura molecolare del lipide, il team ha scoperto che comunica con una coppia di recettori sulla superficie di molte cellule immunitarie. Questi recettori, noti come recettore toll-like 2 e recettore toll-like 1, rilevano i batteri e aiutano il sistema immunitario a determinare se sono amici o nemici. In questo caso, le versioni di TLR2 e TLR1 si uniscono in un modo che gli scienziati non avevano mai visto prima.

I ricercatori hanno dimostrato nelle colture cellulari che l’attivazione del grasso di TLR2-TLR1 può innescare il rilascio di alcune citochine, proteine ??immunitarie coinvolte nell’infiammazione, lasciando sole altre citochine.

Hanno anche confermato che il lipide aiuta a mantenere l’omeostasi immunitaria. Hanno scoperto che basse dosi del lipide agiscono come un guinzaglio, impedendo al sistema immunitario di reagire a una molecola potenzialmente dannosa fino a quando tale molecola non raggiunge livelli significativi. Dall’altro lato, hanno visto che dosi elevate del lipide non stimolano una risposta immunitaria molto più di dosi basse o medie, mantenendo un sano tetto all’infiammazione.

Si aprono nuove porte

Il lavoro introduce nuove possibilità per lo sviluppo di farmaci che si avvalgono della capacità di A. muciniphila di manipolare il sistema immunitario e combattere le malattie. I membri del laboratorio di Clardy hanno reso più facile questo lavoro rivelando la struttura molecolare del lipide e scoprendo come gli scienziati possono realizzarlo facilmente e altri simili in laboratorio.

Lo studio fornisce anche un modello per individuare come altri membri del microbioma intestinale agiscono sul corpo.

“Puoi cambiare il batterio e applicare la stessa serie di test”, ha detto Clardy.

I ricercatori hanno dimostrato che, contrariamente alle aspettative di molte persone nel campo, tale lavoro non richiede tecniche di fantasia. Hanno usato metodi tradizionali chiamati analisi spettroscopica e sintesi chimica per trovare e comprendere la molecola lipidica.

Infatti, nonostante la sua “notevole attività”, il lipide ha una “struttura generica” ??che sarebbe volata sotto il radar di analisi genomiche o metabolomiche più avanzate, ha detto Clardy.

“Il microbioma intestinale e il sistema immunitario sono molto complicati, il che ti fa aspettare che anche le risposte siano complicate”, ha detto. “Ma a volte le cose complicate sono solo un sacco di cose semplici.”

I risultati sono nati da competenze in diverse discipline. Il lavoro del team ha combinato chimica, biologia strutturale e farmacologia, specialità del laboratorio di Clardy, con analisi biologiche e immunitarie, punti di forza del laboratorio di Xavier.

Lavorare a un progetto che è radicato nella biochimica di base e ha legami immediati con la salute umana “è fantastico”, ha detto Clardy. “In linea di principio, questo tipo di lavoro è ciò che dovremmo fare, ma non è sempre il modo in cui vanno le cose”.

“Sono stato felice di lavorare con Ramnik, che mia madre avrebbe chiamato un ‘vero medico’, su problemi importanti per le malattie umane e bisogni medici insoddisfatti”, ha aggiunto.

I co-primi autori sono Munhyung Bae e Chelsi Cassilly, che hanno condotto il lavoro come borsisti post-dottorato nel laboratorio Clardy. Bae è ora alla Gachon University in Corea del Sud e Cassilly al Marshall Space Flight Center della NASA.


Ulteriori informazioni: Jon Clardy, Akkermansia muciniphila phospholipid induce risposte immunitarie omeostatiche, Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-04985-7 . www.nature.com/articles/s41586-022-04985-7

Rispondi

Questo sito usa Akismet per ridurre lo spam. Scopri come i tuoi dati vengono elaborati.

%d blogger hanno fatto clic su Mi Piace per questo: